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目的:利用粪便代谢组学的研究方法,探讨高脂饲料引起的高脂血症肥胖和IR大鼠肠道代谢机制,以GQD为干预药物,探讨GQD改善高脂血症肥胖脂代谢紊乱和GQD预防肥胖型2型糖尿病前期的肠道代谢机制。方法:利用高脂饲料诱导分别建立高脂血症肥胖大鼠模型和胰岛素抵抗大鼠模型,高脂血症肥胖大鼠模型于造模4周成功建立,IR大鼠模型于造模12周成功建立。造模成功后,将高脂组大鼠按体重随机分为模型组、阳性药组、葛根芩连汤高、中、低剂量组。除正常组外,各组继续给予高脂饲料饲养,给药组同时给药干预,分时间段采集粪便样品。运用超高效液相色谱—四级杆飞行时间串联质谱仪联用技术,对大鼠粪便样品的代谢图谱信息进行采集,利用MPP软件结合人体代谢物数据库HMDB进行内源性生物标记物的筛选与鉴定,对生物标记物的剂量依赖性以及参与的代谢通路进行分析。结果:1.对给药7周的高脂血症肥胖大鼠粪便进行代谢组学分析,粪便样品（正常组,模型组,葛根芩连汤高、中、低剂量组）所鉴定的物质的峰面积半定量结果剂量依赖性分析结果显示:与正常组比较,模型组亚油酸、12-酮基去氧胆酸和3-氧代胆酸峰面积均显著下降（P<0.05）,二十四碳六烯酸和Cervonoyl ethanolamide均显著上升（P<0.05）;与模型组比较,GQD高剂量组二十四碳六烯酸峰面积显著降低（P<0.05）,12-酮基去氧胆酸（P<0.05）、3-氧代胆酸（P<0.01）峰面积显著升高,GQD中剂量组3-氧代胆酸峰面积显著升高（P<0.05）,GQD低剂量组Cervonoyl ethanolamide峰面积显著降低（P<0.05）。由实验结果分析发现,亚油酸、二十四碳六烯酸、Cervonoyl ethanolamide和3-氧代胆酸均有较好的剂量依赖性。通路分析结果显示:鉴定的生物主要参与不饱和脂肪酸的生物合成和亚油酸代谢。2.对GQD干预高脂血症肥胖大鼠5、7和11周的粪便代谢组进行时序分析,选用正常组、模型组、GQD低剂量组大鼠,粪便代谢组时序分析结果显示:给药5周后,与正常组比较,模型组Cervonoyl ethanolamide含量显著升高（P<0.05）;十二烷二酸显著降低（P<0.01）,GQD能够显著增加十二烷二酸含量。给药7周,与正常组比较,模型组二十四碳六烯酸、Cervonoyl ethanolamide显著升高（P<0.05,P<0.01）,GQD可以显著降低其肠道内含量（P<0.05,P<0.01）;亚油酸、12-酮基去氧胆酸、3-氧代胆酸和十二烷二酸显著降低（P<0.05,P<0.05,P<0.05,P<0.01）,GQD能够显著改善3-氧代胆酸含量（P<0.01）。给药11周后,与正常组比较,模型组Cervonoyl ethanolamide和熊胆酸显著升高（P<0.05,P<0.01）,GQD能够显著降低二者含量（P<0.05）;12-酮基去氧胆酸显著降低,GQD可以显著升高二者肠道内含量（P<0.05）。通路分析结果显示:给药5周和给药11周后粪便样品所鉴定的生物标记物未能匹配到代谢通路,给药7周的生物标记物主要参与不饱和脂肪酸的生物合成和亚油酸代谢。3.对高脂饲料诱导的胰岛素抵抗大鼠整个过程的粪便进行代谢组学时序分析,造模6周和12周粪便代谢组时序分析结果显示:第6周和第12周共有生物标记物有6个,分别是:亚油酸、3b-羟基-5-胆酸、Cervonoyl ethanolamide、12-酮基去氧胆酸、二十二碳六烯酸和C18H18O4。造模第6周,与正常组比较,模型组亚油酸、3b-羟基-5-胆酸、12-酮基去氧胆酸、二十二碳六烯酸和C18H18O4的含量均显著下降（P<0.01）;Cervonoyl ethanolamide（P<0.01）显著上升。造模12周,与正常组比较,亚油酸（P<0.05）、3b-羟基-5-胆酸（P<0.05）,12-酮基去氧胆酸（P<0.05）、二十二碳六烯酸（P<0.05）和C18H18O4（P<0.01）的含量均显著下降;Cervonoyl ethanolamide显著上升（P<0.05）。造模第6周鉴定的非共有生物标记物:9-HODE和熊去氧胆酸。与正常组比较9-HODE显著下降（P<0.01）,熊去氧胆酸显著上升;造模第12周鉴定的非共有生物标记物:吲哚丙烯酸、半胱氨酸和色氨酸。与正常组比较,吲哚丙烯酸和色氨酸含量显著下降（P<0.05）,半胱氨酸含量显著上升（P<0.05）。通路分析结果显示:造模6周后粪便样本所鉴定的生物标记物主要参与不饱和脂肪酸的生物合成和亚油酸代谢,造模12周后粪便样本所鉴定的生物标记物主要参与不饱和脂肪酸的生物合成、亚油酸代谢、牛磺酸和牛磺酸代谢和半胱氨酸和蛋氨酸代谢。4.IR大鼠给药16周,IR大鼠已发展为肥胖型2型糖尿病前期,对各组大鼠粪便样本（正常组、模型组、GQD低剂量组）进行粪便代谢组学分析,对鉴定的生物标记物峰面积半定量数据进行统计,结果表明,与正常组比较,模型组咪唑丙酸、吲哚丙烯酸、二十碳四烯酸和二十四碳六烯酸显著上升（P<0.05,P<0.05,P<0.01,P<0.05）,十二烷二酸含量显著下降（P<0.01）;与模型组比较,GQD组二十四碳六烯酸显著下降（P<0.05）,十二烷二酸显著上升（P<0.05）。通过运用Two-part模型分析,寻找到与二十碳四烯酸相关的OTU有1个,与十二烷二酸相关的OTU有5个。结论:1.GQD能够显著改善高脂血症肥胖大鼠的脂代谢紊乱,GQD通过改善高脂血症肥胖大鼠不饱和脂肪酸代谢和胆汁酸代谢异常改善脂代谢紊乱。2.GQD能通过改善高脂血症肥胖大鼠不饱和脂肪酸代谢、亚油酸代谢、胆汁酸代谢异常改善脂代谢紊乱,GQD改善脂肪酰胺类物质从而调节大麻素系统需要重点关注3.高脂饮食诱导IR的产生与不饱和脂肪酸的生物合成,胆汁酸代谢、氨基酸代谢以及色氨酸代谢途径相关,其中不饱和脂肪酸的生物合成、亚油酸代谢、胆汁酸代谢参与IR发生的始终需重点关注。4.GQD对肥胖型2型糖尿病前期的具有预防作用,其机制可能与改善肠道菌群有关,尤其是拟杆菌门与厚壁菌门,代谢组学结果提示:GQD对肥胖型2型糖尿病前期的预防作用与脂肪酸代谢以及色氨酸代谢有关。