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目的:目前对于癌症的治疗仍是世界性的医学难题。其中,卵巢癌是妇科癌症疾病中致死率最高的一种,肺癌的发病率和死亡率在男性和女性中分别占全部恶性肿瘤的第一位和第二位,非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%,长期生存率极低。顺铂是临床常用的广谱抗肿瘤药物,也是临床上卵巢癌及肺癌放化疗联合治疗中的首选药物。对于卵巢癌的治疗,顺铂在应用初期效果明显,但患者愈后极易复发,且往往产生顺铂耐药。据报道,卵巢癌对顺铂的耐药性可能与DNA修复有关,而渥曼青霉素可通过抑制PI3K信号通路抑制DNA修复,有望与顺铂实现协同作用对抗卵巢癌的顺铂耐药。顺铂与依托泊苷配伍使用,是临床上放化疗治疗NSCLC的一线用药,但其治疗剂量较大、周期长,患者在治疗过程中易发生严重的造血功能及肝、肾功能损害。纳米粒是具有提高药物靶向性、降低药物毒性、提高疗效的微粒给药载体,并且可以实现两种或多种药物的精确比例共传递,达到更好地发挥药物协同作用的目的。除对肿瘤具有直接杀伤效果外,顺铂、渥曼青霉素及依托泊苷都还具有一定的放疗增敏效果。由于顺铂的疏水性差,难以被常见的生物相容性载体材料包载,本研究拟以顺铂辛烷衍生化前体药物替代顺铂,分别制备顺铂前药-渥曼青霉素及顺铂前药-依托泊苷共包载的纳米粒制剂,并对制备的粒子进行表征及优化,借助顺铂敏感及耐药卵巢癌细胞模型、肺癌细胞模型对载药比例进行体外筛选优化,并对制剂的放射增敏效果进行评价,以荷瘤动物模型为研究对象,旨在探讨这两种纳米粒药物组合对卵巢癌及肺癌放化疗的治疗作用。研究方法:以PLGA、PLGA-PEG等生物可降解载体材料制备顺铂前药-渥曼青霉素及顺铂前药-依托泊苷纳米粒。通过透视电镜（TEM）、动态光散射仪（DLS）测定及表征纳米粒制剂的形态、粒径、粒径分布及ζ电位,通过HPLC测定及优化纳米粒制剂的载药量（DL%）、包封率（EE%）及药物释放。制备不同载药比例比的纳米粒,以人卵巢癌细胞A2780、A2780cis及人肺癌细胞H460、A549及小鼠肺癌细胞344SQ,通过MTS法测定浓度-细胞存活率数据,以Origin 9软件（四参数模型）拟合IC50值并筛选药物最佳配比。通过给予药物及X射线处理后的细胞的集落形成实验考察游离药物组合及其纳米粒制剂对放射治疗的增敏效果。通过皮下注射相应的肿瘤细胞,制备荷瘤动物模型,通过测定肿瘤生长曲线,考察顺铂前药-渥曼青霉素及顺铂前药-依托泊苷药物组合纳米粒对相应肿瘤的抑制效果,并评价药物的血液及肝、肾毒性。以免疫组化和免疫荧光方法考察肿瘤组织内顺铂与细胞内DNA的结合物以及Caspase3片段,评价药物组合纳米粒及X射线对肿瘤组织的杀伤效果。结果:制备了以PLGA、PLGA-PEG为载体的顺铂前药-渥曼青霉素和顺铂前药-依托泊苷纳米粒。TEM结果显示,纳米粒外观呈球形或椭球形。DLS结合TEM结果显示,纳米粒粒径范围为60120 nm,ζ电位为-20-30 mV。HPLC测定结果显示,纳米粒制剂其对不同药物的载药量为1%10%,包封率约为15%60%（w/w）,药物释放结果显示,渥曼青霉素及顺铂前药在相应共包载纳米粒中的释放半衰期分别为2.4 h和3.9 h,依托泊苷及顺铂前药在相应共包载纳米粒中的释放半衰期为3.1 h及11.1 h。体外细胞毒性实验显示,相比于游离药物,制成纳米粒后的药物对所选取的各肿瘤细胞的IC50值均显著降低（p<0.05或p<0.01）。药物组合的IC50结果分析显示,顺铂前药-渥曼青霉素制成共包载纳米粒后对顺铂耐药A2780cis卵巢癌细胞可产生协同作用（CI<1）,其最优化载药配比为渥曼青霉素∶顺铂前药=1∶1.4（n/n）,顺铂前药-依托泊苷制成共包载纳米粒后对A549、H460级344SQ肺癌细胞具有加和作用（CI=1）,其最优化载药配比为依托泊苷∶顺铂前药=1∶1.8（n/n）。集落形成实验表明,将药物组合制成共包载纳米粒后,其放疗增敏比（SER）相比于游离药物组合显著提高（p<0.05）。荷瘤动物的肿瘤生长曲线显示,对于A2780及A2780cis肿瘤组织,共包载纳米粒+放疗（DNP+XRT）对肿瘤的抑制效果优于单载药纳米粒混合物+放疗（SNP+XRT）,且优于游离药物组合+放疗（Free drug+XRT）（p<0.05）。对344SQ及H460肿瘤组织,DNP+XRT对肿瘤的抑制效果明显优于Free drug+XRT（p<0.05）,但与SNP+XRT相比无统计学意义（p<0.05）。血细胞及肝、肾毒性结果显示,实验设计的给药剂量下,顺铂前药-渥曼青霉素共包载纳米粒及顺铂前药-依托泊苷共包载纳米粒未见明显的毒性。免疫荧光结果显示,DNP+XRT及SNP+XRT对肿瘤细胞内顺铂-DNA复合物及Cleaved Caspase3的形成具有明显的促进作用。结论:1、成功制备及表征了PLGA、PLGA-PEG为载体材料的顺铂前药-渥曼青霉素和顺铂前药-依托泊苷纳米粒;2、制成载药纳米粒后,可明显提高顺铂前药-渥曼青霉素和顺铂前药-依托泊苷药物组合的抗肿瘤活性及放疗增敏性;3、顺铂前药-渥曼青霉素纳米粒可有效逆转顺铂耐药A2780cis人卵巢癌细胞在体内外对顺铂的耐药性;4、顺铂前药-依托泊苷纳米粒可提高人非小细胞肺癌（NSCLC）H460及小鼠转移性肺癌344SQ的体内外杀伤效果。