羧甲基壳聚糖/聚己内酯接枝共聚物的合成及其载药胶束的性能研究

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在过去的几十年中,聚合物胶束由于其良好的性能已经受到人们的广泛关注,其粒径通常在10-200nm之间。两亲性聚合物可以通过自组装形成胶束,其疏水链段会形成胶束内核从而提升疏水性药物的溶解性,而亲水链段则形成了胶束外壳。根据以上这一特殊的性质,聚合物胶束可以作为很好的药物载体,另外聚合物胶束还可以提升药物在体内的循环时间。壳聚糖是一种天然氨基多糖,是甲壳素脱乙酰后的产物。由于其自身的生物相容性、生物可降解性和无毒性使得其能够广泛的用于生物医药领域。但是其较差的溶解性和机械性能限制了它的应用。近些年来,羧甲基壳聚糖逐渐进入了人们的视野,其具有良好的水溶性以及优良的抗菌性。现在已有一些研究通过对羧甲基壳聚糖进行改性,制备载药胶束从而达到药物传递治疗的效果。而5-氟尿嘧啶(5-Fu)是一种常见的用于癌症化疗的药物,但是其毒性使得其临床应用受到了限制。通过载入聚合物胶束内部,可以降低其毒性同时延长其药物半衰期。另外,吲哚美辛(indomethacin,IND)是NSADs类的抗炎药物,是一种疏水性药物,其容易产生很多副作用,例如对胃黏膜会出现破坏性,对肾功能也会出现损伤,通过聚合物胶束可将其载入胶束的疏水内核部分,使其在特定的药理部位释放药物,从而降低毒、副作用。  在本文中,选择了水溶性更好的羧甲基壳聚糖,将其与聚己内酯共聚改性,制备载药胶束,同时探索了新的超声乳化/溶剂挥发法对于胶束制备的影响。接枝共聚物的制备以甲烷磺酸作为溶剂和催化剂,制备了羧甲基壳聚糖接枝聚己内酯共聚物,并对接枝聚合物的结构进行了分析表征。通过核磁谱图计算了接枝聚合物的接枝率,接枝产物的接枝量,随着己内酯单体的投入量的提高逐渐提升,与其表现出的表观性能及热性能相互对应。  利用溶剂挥发/微乳化法成功制备了接枝聚合物胶束,发现胶束粒径的变化受到己内酯接枝量的影响,随着接枝共聚物上PCL量的提升,胶束粒径逐渐增大。整体获得的胶束粒径在200nm以下,且胶束粒径分布均一,有利于其后期载药后进入细胞,提高药物治疗效果。对比了用纯水和SDS溶液制备的聚合物胶束,由于SDS自组装行为,其在10-100nm之间出现了一部分粒径分布,而与纯水制备得到的胶束进行对比后发现其粒径相近,同时测定了胶束的临界胶束浓度数据。  之后,接着制备了聚合物载药胶束,搭载两种药物5-氟尿嘧啶和吲哚美辛。对比载药前后的胶束粒径发现载药后的胶束粒径大于未载药的胶束,而5-氟尿嘧啶的载药量和包封率均可达到相关文献中的中上水平,说明我们制备的接枝聚合物以及制备载药胶束的方法适合搭载5-Fu。而对于吲哚美辛的载药效果则不理想,其原因主要有两点,吲哚美辛的疏水性使得其在不易进入胶束内核的水相中,另一方面IND的结构相较于5-Fu更为复杂且体积更大,因此不容易包裹在胶束内部。之后对于载5-Fu胶束,通过X射线衍射图证明了药物被包裹在胶束内部,其体外释放曲线也表明了接枝共聚物胶束能够对其起到控释缓释的效果,同时延长了5-Fu的药物释放半衰期。通过细胞实验中得出结论,我们制备的接枝共聚物几乎没有细胞毒性,可以用作体内的载药体系,同时利用CLSM观察到胶束主要分布在细胞的细胞质部分。从而使得载药胶束可在细胞的细胞质内释药,达到治疗效果。
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