乳腺癌(BrCa)是全世界范围内女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。尽管系统性的治疗方法已经降低了乳腺癌死亡率,但仍然伴随着很高的复发和转移。因此,探索乳腺癌发展的分子机制将有助于对其的诊断和治疗。在本研究中我们发现,小鼠乳腺导管条件性敲除癌高甲基化基因1(HIC1)能够促进肿瘤形成初期的恶性转化。同时共培养实验揭示了HIC1缺失的乳腺癌细胞能够诱导微环境中乳腺成纤维细胞的活化。进一步,通过RT-qPCR,ELISA,Luciferase以及ChIP实验,我们发现趋化因子CXCL14是HIC1直接调控的下游靶点。HIC1缺失的乳腺癌细胞能够分泌更多的趋化因子CXCL14到肿瘤微环境中,结合位于乳腺成纤维细胞表面新的受体GPR85,活化Erk1/2,Akt和neddylation通路,从而介导成纤维细胞的活化。另外,通过细胞因子微阵列分析,我们发现被CXCL14活化的成纤维细胞能够分泌更多的趋化因子CCL17,通过CCL17/CCR4轴诱导乳腺癌细胞的上皮-间充质转化(EMT)从而促进乳腺癌的发展。最后,通过乳腺组织芯片分析,我们确定了HIC1-CXCL14-CCL17回路确实与乳腺癌的恶性发展相关。因此,HIC1缺失的乳腺癌细胞与乳腺成纤维细胞间的串话效应可能在乳腺癌的发展中发挥重要作用。综上,从肿瘤微环境的角度探讨乳腺癌进展将有助于为其诊治提供潜在的预警标志物及更有效的治疗策略。