【摘 要】
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布舍瑞林是当今市场治疗乳腺癌、前列腺癌等疾病的肽类药物之一。本文通过全液相和固液结合方式成功的完成了布舍瑞林的全合成。产品通过HPLC纯化,经质谱的分子量和肽序测试
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布舍瑞林是当今市场治疗乳腺癌、前列腺癌等疾病的肽类药物之一。本文通过全液相和固液结合方式成功的完成了布舍瑞林的全合成。产品通过HPLC纯化,经质谱的分子量和肽序测试以及紫外吸收和比旋光度等测试证明完全达到英国药典(BP2003)标准。根据布舍瑞林的结构,本文采用Boc与Fmoc保护联合使用的策略,以4+5的合成路线和酰基叠氮偶合方式完成全合成。并主要对布舍瑞林C端4肽(H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt)进行了工艺改进,首次将Boc-D-Ser(tBu)-OH应用于布舍瑞林的液相合成中,实现在酸性条件下脱Boc而叔丁基不受影响,最终确定以Boc-Pro-OH、 Boc-Arg(NO2)-OH、Boc-Leu-OH和Boc-D-Ser(tBu)-OH为基本试剂,使该4肽的产率从最初的总产率51%,提高到60%,(粗)成本从318元/g显著下降到46元/g。无论从反应条件还是成本都较为适宜。论文还采用逐个接肽法、侧链最小保护策略,仅采用Dnp保护的组氨酸,合成得到五肽酰肼的前体五肽甲酯,在最后酯的肼解阶段与脱Dnp同时进行,得到与固相产品完全相同的五肽酰肼,缩短了合成步骤。
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