槟榔碱的合成及毒性与药理药效初步评价

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槟榔碱是中药槟榔中最具生物活性的成分之一,具有驱虫、促进胃肠平滑肌运动、抗病原微生物等作用。在兽医临床上,槟榔碱主要用于治疗动物的绦虫感染。本品(槟榔碱)主要从植物中提取获得,然而其天然产物含量只有0.1%~0.6%,再加上药材来源有限,传统方法提取率低,从而大大限制了其在临床上的应用。本实验对槟榔碱的化学合成工艺进行了研究,对原有工艺进行了优化改进。新工艺采用烟酸经过酯化反应生成烟酸甲酯,然后经过N-甲基化生成碘化烟酸甲酯N-甲基铵盐,再经液化硼氢化钠还原生成槟榔碱,其和适量的氢溴酸反应放于40℃-50℃蒸干,用无水乙醇重结晶得到氢溴酸槟榔碱。新工艺不仅收率高、产物简单、易纯化、操作简便、而且容易转化为工业生产。在实验第三步-还原反应的过程中发现,溶解液比例、反应温度、反应时间、还原剂的质量,这四个因素的变化会对合成收率产生影响。为了寻求最优的生产条件以提高收率,对这四个因素利用正交法设计试验。四因素三水平共进行九次试验即L9(34)。对九次试验结果用极差法和方差法进行分析,得出新工艺第三步的最佳条件为乙醇浓度(43%)、反应温度(0℃~3℃)、反应时间(10小时)、还原剂的质量[还原剂/鎓盐(反应物)=0.3331其合成收率可达到78.11%以上。利用薄层层析法(TLC)对氢溴酸槟榔碱进行初步鉴定,结果显示在离薄层层析板原点同一水平处出现两个桔红色的点,再结合样品的熔点测定结果168℃~170℃(文献值为169℃~171℃),从而初步判定合成物质为氢溴酸槟榔碱。重结晶后,利用高相液相对合成的氢溴酸槟榔碱进行含量测定,结果显示经过重结晶之后的氢溴酸槟榔碱的含量可达98.91%以上。进一步精制之后对氢溴酸槟榔碱的结构进行鉴定,紫外光谱、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱鉴定结果显示与标准品一致。对槟榔碱及氢溴酸槟榔碱毒理学进行初步评价,根据寇氏法计算小鼠口服槟榔碱LD50为174.71mg/kg.BW,其可信区间为145.22~210.14mg/kg.BW;小鼠口服氢溴酸槟榔碱(以槟榔碱计算)LD50为454.38mg/kg.BW,其可信区间为422.26~488.95mg/kg.BW。对氢溴酸槟榔碱对胃肠运动影响进行了研究,发现氢溴酸槟榔碱能促进小鼠小肠的推进率,能兴奋家兔小肠平滑肌和豚鼠的胃体肌条,增加胃肠道平滑肌的张力和振幅。对其药效学进行评价,以氢溴酸槟榔碱为主要成分组方制成相应的制剂,对其驱虫效果进行实验。对50份犬粪样进行检查,9例查出有犬复孔绦虫卵,按2.5mg/kgBW剂量给药两次,记录症状、收集三日内粪便处理。共收集虫体39条,完整虫体20条,断头节虫体19条。病犬除了有轻微的腹泻呕吐外没有其他任何不良反应。
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