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原发性肝癌(primary liver cancer,PLC,简称“肝癌”)是常见的消化道恶性肿瘤之一,居全球癌症发病率第5位,癌症死亡率第2位,严重危害人类的身体健康和生命安全。东南亚和非洲等发展中国家发病率最高,乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染为这些地区主要的致病因素,中国肝癌患者占世界发病及死亡人数的50%以上。肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的病理类型,约占我国肝癌的90%以上。肝癌早期无特异性症状,确诊时大多数已为晚期,病情进展迅速,治疗难度大,预后差。随着诊疗技术的不断进步,肝癌治疗的有效率及生存期均得到了提高,但大多数患者预后仍然很差。门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)是肝癌主要的预后不良因素之一。HCC合并PVTT常预示HCC的恶性程度较高,治疗预后不良,文献报道,在最佳支持治疗时其自然中位生存期(median survival time,MST)只有2.7-4个月,目前仍没有针对伴门静脉癌栓肝癌者的标准治疗方案。2010版巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)把伴门静脉癌栓的原发性肝癌归为BCLC C期即进展期/晚期肝癌,且仅推荐索拉非尼作为进展期肝癌的标准治疗方案。亚洲与西方国家的肝癌具有高度异质性,在病因学、生物学行为及预后等方面都存在明显差异,索拉非尼能否作为中国伴门静脉癌栓的进展期肝癌患者的标准或初始治疗方案仍有待研究。近年来,放疗技术的快速发展以及对部分肝体积放疗耐受剂量的不断认识,使得放疗可以将较高的剂量精准的投照于肿瘤,NCCN指南已将放射治疗作为无法手术切除HCC的推荐治疗方式之一。目前许多临床研究显示放疗是治疗伴门静脉癌栓的原发性肝癌的一种安全有效的治疗方式,但目前对伴门静脉癌栓放疗患者并没有明确有效的预后风险评估标准对患者进行分类,以指导其治疗和更好的预后。放疗后辐射抵抗的发生是治疗失败的主要原因,放疗联合辐射增敏剂理论上可以显著提高治疗效果,改善生存。因此,本研究中,我们对经放射治疗及索拉非尼治疗的伴门静脉癌栓的肝癌患者进行全面的回顾性分析,寻找其影响生存的预后风险因素,并对部分因素进行分层分析,以期对临床患者的个体化治疗提供依据,并进一步确立放疗联合索拉非尼靶向治疗在伴PVTT的HCC中的地位。第一部分原发性肝癌伴门静脉癌栓放疗患者的生存分析目的:通过对接受放射治疗的伴门静脉癌栓的原发性肝癌患者进行回顾性分析,寻找有效的预后风险评估标准对患者进行分类,以期对患者个体化治疗提供依据。方法:根据入组标准和剔除标准选取2007年1月至2014年12月期间在山东省肿瘤医院、泰安市中心医院及河北省哈励逊国际和平医院接受门静脉癌栓放疗的原发性肝癌患者。通过对患者生存时间及放疗前临床基线资料进行生存分析。PVTT分型采用程式分型,选取放疗后最有意义影像学形态变化作为治疗疗效评估。生存分析选用Kaplan-Meier法和CoxL比例风险回归模型。结果:1.本部分研究共216例患者入组。所有患者均采用3D-CRT、IMRT或IGRT技术。入组患者的中位生存期(median survival time,MST)为11.2个月,6个月、1 年、2 年总生存率(overall survival,OS)分别为 60.1%、36.3%、11.9%。COX回归模型显示病毒感染情况、Child-Pugh肝功能分级、D-二聚体、PVTT分型、靶区范围、放疗剂量、放疗疗效、癌栓确诊至放疗开始时间间隔、放疗后联合治疗是影响生存的独立预后因素。3级以上不良反应发生率仅为2.8%。2.根据程式分型,入组的216患者中PVTT分型为Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型分别为101例(46.7%)、82例(38.0%)、33例(15.3%),本研究无Ⅰ型患者入组。PVTT Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型的MST分别为14.1个月、11.9个月、4.5个月,其1年总生存率分别为61.1%、49.4%、14.9%,不同PVTT分型之间存在显著的生存差异(P<0.001,HR=2.083,95%CI:1.621～3.034)。3.靶区范围包括PVTT和全部肝癌者及仅包括PVTT者MST分别为16.2个月和10.3个月,差异有显著统计学意义(P=0.031,HR=1.216,95%CI:1.065～1.644)。4.216例患者的总客观反应率(objective response rate,ORR)为52.3%。放疗后达CR、PR、VT及NR患者的MST分别为25.9个月、15.8个月、14.3个月和8个月,生存期差异明显(P<0.001,HR=2.765,95%CI:1.960～3.736)。5.单因素及多因素生存分析结果均显示放疗后联合治疗的168例患者生存期明显长于单纯放疗组,MST分别为12.3个月、5.3个月,差异有显著统计学意义(P=0.006,HR=1.760,95%CI:1.112～2.435)。168 例患者中,38 例联合索拉非尼患者的MST为15.3个月,明显高于联合其他治疗组(MST:11.9个月)及单纯放疗组(MST:5.3个月)(P=0.032)。6.PVTT确诊至放疗开始的中位时间间隔为2.6个月。时间间隔≤2.6个月者较时间间隔>2.6个月者生存期明显延长(MST:15.6个月vs.9.1个月,P=0.001)。结论:现代放疗技术治疗肝癌伴门静脉癌栓患者疗效可,不良反应发生率低。肝癌伴门静脉癌栓放疗患者中,HBV-/HCV-、Child-PughA级、D-二聚体≤1mg/L、PVTT Ⅱ型、放疗客观反应明显、放疗后联合治疗的患者预后较好。在患者肝脏受照剂量及肝功能允许的情况下,推荐放疗剂量≥50Gy、靶区范围包括PVTT和全部肝癌。PVTT确诊后,放射治疗开始时间越早,预后越好,放射治疗可作为门静脉癌栓患者的初始治疗选择。第二部分放疗联合索拉非尼治疗原发性肝癌伴门静脉癌栓的生存对比分析目的:通过对放疗联合索拉非尼与单纯索拉非尼治疗伴门静脉癌栓的肝癌患者进行对比生存分析,进一步确立放疗联合靶向治疗在伴PVTT的HCC治疗中的地位。方法:回顾性分析2007年1月至2014年12月期间在山东省肿瘤医院、泰安市中心医院及河北省哈励逊国际和平医院接受门静脉癌栓放疗和/或索拉非尼治疗的伴门静脉癌栓的原发性肝癌患者,筛选出放疗联合索拉非尼治疗患者(RT+Sor组)及索拉非尼单药治疗组(Sor组),并对两组患者进行生存对比分析。结果:1.根据入组标准及排除标准筛除后,共71例患者入组:其中放疗联合索拉非尼组(RT+Sor组)38例,索拉非尼单药治疗组(Sor组)33例。71例入组患者的中位生存期为]1.0个月,6个月、1年、2年总生存率分别为73.5%、44.8%、12.7%。2.RT+Sor组和Sor组中位生存时间分别为:15.3个月和9.9个月,两组间生存差异有显著统计学意义。联合治疗具有明显生存获益,RT+Sor组较Sor组生存期延长5.4个月。结论:放疗联合索拉非尼治疗伴门静脉癌栓的原发性肝癌患者,与单纯索拉非尼治疗相比,可以显著提高患者总生存。放疗联合索拉非尼是伴PVTT的HCC患者推荐的联合治疗方式。