研究背景与目的脑白质高信号（WMHs）在中老年人群中患病率超过50%。WMHs与认知障碍（CI）密切相关,且是卒中和痴呆的重要危险因素。对于WMHs及其相关的认知障碍,目前尚无肯定疗效的治疗,研究其神经病理学发病机制、控制危险因素极为重要。目前研究中WMHs与动脉粥样硬化的关系尚存在争议。研究认为颈动脉粥样硬化在WMHs的发生、发展起着重要作用,而颅内动脉粥样硬化（ICAS）斑块在脑白质高信号发生发展中的机制尚未完全阐明。脑血管功能即脑血管反应性（CVR）受损在WMHs的发生、发展中起到重要作用,但是CVR在WMHs相关认知障碍的发病机理仍然知之甚少。此外,以往脑功能研究中的BOLD信号仅仅是神经元活动的间接量度,并且固有地受神经元活动和血管生理的双重调节,且研究发现正常年轻人群中CVR与脑功能指标密切相关。然而目前脑功能在WMHs相关认知障碍中的研究尚未考虑到脑血管因素的潜在影响。因此,本研究将围绕上述问题展开研究,明确脑血管结构（血管壁斑块）、脑血管功能（脑血管反应性）及脑功能指标在WMHs及其相关认知障碍中的作用机制,以期及早的干预,对个体化治疗具有重要的指导意义。研究方法与结果第一部分颅内动脉粥样硬化在脑白质高信号发病机制中的研究本研究纳入41例单侧颅内动脉粥样硬化（ICAS）患者,评估WMHs负荷、管腔狭窄程度、斑块强化和脑灌注信息,分析半球间WMHs负荷的不对称性,探寻脑血管管壁及灌注在WMHs负荷中的作用机制。研究发现ICAS同侧的深部白质高信号（DWMH）体积显著大于ICAS对侧的DWMH体积,而双侧大脑半球之间的室周WMH（PWMH）体积差异未达到统计学意义。半球间DWMH体积差与斑块强化呈显著正相关,与脑灌注不足（TTP-ASPECTS较低）呈负相关。在受试者间多变量回归分析中,年龄较大、灌注不足和高血压与ICAS同侧DWMH体积显著相关,而斑块强化与同侧DWMH体积未表现出显著相关性。同侧DWMH体积与管腔狭窄程度之间的相关性接近统计学意义（β=0.274,P=0.084）。第二部分脑血管反应性在脑白质高信号伴认知障碍中的神经影像机制研究本研究纳入131例中度至重度WMHs患者,其中伴有认知障碍的WMH-CI为68例,不伴认知障碍的WMH-no-CI为63例,同时纳入87例正常对照（NC）。利用静息态功能磁共振成像BOLD数据获取每个被试的相对脑血管反应性（CVR）图。将年龄、性别、受教育年限及血管危险因素作为协变量,利用协方差分析比较三组CVR图的组间差异;并将受损的CVR与WMHs负荷和认知功能评分进行偏相关分析。此外,利用中介分析以确定WMHs负荷是否充当CVR受损和认知功能障碍之间的中介因素。结果发现,与NC组相比,WMH-CI组和WMHno-CI组均存在脑血管反应性损害,主要分布于左半球。具体而言,WMH-no-CI组左侧顶叶的CVR降低,WMH-CI组中左侧额叶及左侧枕叶的CVR降低。此外,与WMH-no-CI组相比,WMH-CI组中左侧额叶区域的CVR存在进一步减低。在调整了年龄、性别、受教育程度和血管危险因素后,WMH-CI患者中左侧额叶区域的平均CVR值与总体认知、执行功能及信息处理速度呈正相关,与PWMH负荷呈负相关。此外,较高的WMHs负荷与语言功能、信息处理速度、执行功能和视觉空间处理功能表现不佳密切相关。通过对年龄、性别、受教育程度和血管危险因素进行校正的中介分析表明,PWMH体积介导了CVR损害与总体认知受损、执行功能受损和信息处理速度受损之间的关系。总的来说,WMHCI受试者中PWMH负荷对CVR损害与认知功能障碍中具有中介作用。第三部分脑血管反应性对脑白质高信号伴认知障碍脑功能研究的影响机制研究本研究纳入131例中重度WMHs患者,根据神经心理学量表结果,将WMHs患者分为伴有认知障碍组（WMH-CI,n=68例）,不伴认知障碍（WMH-no-CI,n=63例）。同时纳入经社区招募的87例正常对照（NC）。评估每个被试的WMHs负荷、脑血管反应性（CVR）、低频能量振幅（ALFF）指标。利用静息态功能磁共振成像BOLD数据一站式获取每个被试的相对CVR图以及ALFF图,在MATLAB（Math Works,Natick,MA）上进行基于体素的Pearson分析,以探究CVR和ALFF之间的关系。在将年龄、性别、受教育年限及血管危险因素作为协变量之外,分别进行将CVR纳入协变量之前及之后的协方差分析及事后检验,探讨两种分析ALFF图组间差异的异同;随后,将受损脑区的ALFF指标与WMHs负荷和认知功能评分进行偏相关分析。最后,利用受试者操作曲线,来评估每个变量（具有显著组间差异脑区的平均ALFF值）及其组合对WMHs认知障碍的诊断效能。结果发现,基于体素的皮尔逊相关分析显示每个受试者的CVR和ALFF图之间存在广泛的显著性相关脑区,主要分布在大脑皮质区域;将CVR纳入为协变量后,WMHs亚组与NC组之间的ALFF异常区域较未将CVR纳入为协变量时的ALFF异常区域增多,因此我们将CVR纳入随后的统计分析中。与NC组相比,WMH-CI和WMH-no-CI组均显示异常的ALFF脑区。具体而言,WMH-no-CI组的额叶区域ALFF降低,颞叶的ALFF升高;WMH-CI组的楔前叶/PCC、额叶和顶叶的ALFF降低,额叶,颞叶和顶叶的ALFF升高。此外,当与WMH-no-CI组相比时,WMH-CI组的楔前叶/后扣带回（PCC）的ALFF降低,而额下回（IFG）和额中回（MFG）的ALFF升高（P<0.05,经Alpha Sim校正）。在WMH-CI患者中,调整了年龄、性别、受教育年限和血管危险因素后,左侧额下回区域ALFF值的升高与语言功能较差显著相关,PCC中ALFF值的减低与较差的执行功能及一般认知显著相关。同时,PCC中的ALFF均值与PWMH负荷之间呈负相关。受试者操作曲线结果显示,IFG在检测脑白质高信号相关认知障碍的曲线下面积（AUC）为0.645,MFG为0.696,PCC为0.689。将IFG、MFG及PCC三种指标联合为检测脑白质高信号相关认知障碍增添了贡献,其曲线下面积（AUC）提高到0.803,灵敏度为76.50%,特异度为73.00%,明显高于单独的IFG、MFG和PCC（所有P值<0.05）。结论与意义第一部分研究发现单侧颅内动脉粥样硬化患者大脑半球间脑白质高信号体积不对称,主要表现为深部白质高信号（DWMH）负荷不对称,而室周白质高信号（PWMH）半球间负荷未见显著差异。半球间深部脑白质高信号（DWMH）负荷的不对称性与斑块强化之间的相关性可能表明,深部脑白质高信号负荷的增加是更容易发生缺血性卒中的缺血性病灶,提示在临床工作中,应注意关注颅内脑白质高信号不对称病例的脑血管评估。第二部分研究利用静息态BOLD数据成功检测到中度至重度WMHs患者的脑血管反应性受损。与WMH-no-CI患者相比,WMH-CI患者左侧额叶的CVR减低,这表明CVR损伤可能是WMHs患者认知能力下降的早期识别标志之一。此外,WMHs患者的认知功能高度依赖于脑血管调节的完整性,其相关性受脑室周围白质高信号（PWMH）负荷介导,为WMHs患者认知功能障碍的病理生理学机制提供了新的见解。第三部分研究利用静息态BOLD数据一站式检测中度至重度WMHs患者的脑血管反应性及静息态脑自发活动,发现CVR与ALFF存在广泛的相关性,且将CVR纳入协变量后ALFF组间比较结果存在差异,提示研究静息态脑自发活动时应考虑到CVR的影响。本研究中WMHs患者存在ALFF的异常,无论是否出现认知障碍,提示WMHs患者在出现临床可检测认知障碍时,脑自发活动已经存在改变;随着认知障碍的出现,脑内自发活动改变更加显著,并且部分受损脑区与CI组中患者的认知表现较差密切相关,联合诊断试验表明ALFF受损脑区可以有效地将CI组患者识别。静息态功能磁共振成像有助于WMHs认知障碍的神经病理学机制的研究,并且有助于早期识别认知障碍。