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近三十年来，由于癌症放疗、化疗患者、器官移植患者以及介入治疗患者人数的不断增加，临床上广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂的长期广泛使用，以及艾滋病的流行，使深部真菌感染的发病率和致死率显著增加。严重的真菌感染通常会引起病人的吞咽困难，因此，开发出抗菌谱广，又能注射的抗真菌药物对深部真菌感染的病人来说意义重大。目前可以注射给药的氟康唑，伊曲康唑和伏立康唑都存在缺陷，如氟康唑对曲霉菌和克柔念珠菌无效，伊曲康唑和伏立康唑需要环糊精助溶从而限制了其在肾损伤病人中的使用等。本课题以伊曲康唑为先导化合物，针对现有药物的不足，通过在分子中引入亲水性基团和合成磷酸酯前药，以期发现活性和水溶性提高，药代动力学性质改善的候选药物。
1、通过生物电子等排和结构修饰，设计合成了六类共计38个化合物，中间体和目标化合物经1H NMR、MS确证。参照美国国家临床实验室标准委员会推荐的标准化抗真菌敏感性实验方法，以氟康唑、伊曲康唑作为对照药，选用白假丝念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、新型隐球菌、黄曲霉菌，烟曲霉菌和红色毛癣菌等7种致病真菌对所合成目标化合物进行了体外抑菌活性的测试。初步的体外抑菌实验结果表明，系列一，系列二和系列六的化合物对测试真菌都有一定的活性，这三个系列的大部分化合物对白色念珠菌的活性都优于氟康唑和伊曲康唑，MIC值为0.125-0.0075μg/mL；化合物Ⅰ-08-Ⅰ-15和Ⅵ-01-Ⅵ-07对新型隐球菌的活性要显著高于氟康唑和伊曲康唑，MIC值为0.125-0.0075μg/mL；伊曲康唑类似物化合物Ⅰ-01和泊沙康唑类似物Ⅵ-07对所测试菌株的活性都要优于伊曲康唑，这两个化合物在pH=1.2下的水溶性分别为0.877 mg/mL和1.342mg/mL，显示出了抗菌谱广，水溶性提高的特点，值得进一步开发。
2、化合物YL-24为刘子宁博士期间合成的一个化合物，这个化合物对所测试菌株的活性显著优于伊曲康唑，生物利用度也从伊曲康唑的8％提高到了42.2％。为了开发这一个化合物，本论文对YL-24的合成工艺进行了初步的摸索。新工艺每步反应收率均在60％以上，后处理简单。进一步的药理实验结果表明，该化合物的急性毒性较低；hERG通道也有较低的抑制率，表明其潜在的心脏毒性较低；Ames实验为阴性，表明其有较低的致突变可能性。该化合物的盐酸盐溶解度为0.12 mg/mL，不能满足注射用需要。于是合成了其磷酸酯前药，测试结果显示LY-24磷酸酯的双钠盐在中性条件下的溶解性达到了9.8mg/mL，生物利用度也提高到了54.7％，但是由于其半衰期较短，容易从体内消除，因此对白色念珠菌感染小鼠的治疗效果不如母药YL-24，合适的前药形式有待进一步筛选。