肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的内部环境,常有着乏氧、微酸、间隙压升高、高活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）、免疫耐受等一系列与正常组织不同的特征,并且与肿瘤的发生、发展以及转移等密切相关。复杂的肿瘤微环境在给传统癌症治疗带来挑战的同时,也为开发新型肿瘤治疗策略提供了契机,并逐渐成为现阶段癌症治疗领域的一个重要研究方向。近二十年来,随着纳米材料科学的发展,纳米生物医学这一新兴的交叉学科得到了长足的发展。其中,设计和开发肿瘤微环境响应性纳米材料用于新型肿瘤治疗,引起了科研人员的广泛关注与深入研究。然而,纳米药物的生物安全性以及疗效仍然是阻碍纳米药物进一步发展的主要问题。基于此,本博士论文主要针对肿瘤内微酸、乏氧、高氧化还原态、免疫抑制等微环境特性,设计构建了多种兼具良好生物相容性与肿瘤微环境响应及调节能力的纳米复合物,并仔细探索了其在增敏肿瘤治疗方面的前景,旨在提高纳米药物的疗效及生物安全性、开发新型肿瘤疗法,并为纳米药物的进一步临床转化提供借鉴。主要的研究结果概括如下:1、多功能脂质纳米反应器在肿瘤氧化应激的放大与放化疗增敏中的研究。在该工作中,我们将具有高效芬顿反应催化能力的超小没食子酸-铁纳米颗粒（GA-Fe（II）nanocomplexes）与细胞内谷胱甘肽（Glutathione,GSH）合成酶抑制剂丁硫氨酸亚砜亚胺（L-buthionine sulfoximine,BSO）同时包裹于脂质体,得到了多功能脂质纳米反应器BSO/GA-Fe（II）@liposome。该纳米反应器一方面可以通过GA-Fe（II）将肿瘤内较高水平的H₂O₂分解成具有更高氧化活性的羟基自由基（·OH）,另一方面可以通过BSO抑制细胞内还原性物质GSH的合成,进而协同放大肿瘤内部的氧化应激水平。在此基础上,该纳米反应器不仅可以直接诱导肿瘤细胞死亡,还可以有效地提高放疗、化疗等传统治疗手段的疗效。2、空心碳酸钙纳米复合物的制备及在协同放大肿瘤内部氧化应激与增敏声动力治疗中的研究。在该工作中,我们开发了一种自模板法合成肿瘤微酸响应性空心碳酸钙纳米颗粒（BSO-TCPP/Fe@CaCO₃）的方法。研究发现,肿瘤细胞内高浓度的钙离子（“钙超载”）通过诱导线粒体氧化损伤促进细胞内活性氧的产生增多,BSO通过抑制GSH合成而协同放大肿瘤内氧化应激,此外,声敏分子TCPP在低频超声的作用下将进一步促进细胞内氧化应激水平的提高。在此基础上,我们实现了基于BSO-TCPP/Fe@CaCO₃的三重氧化应激放大策略,并用于高效的抗肿瘤治疗。3、金属多酚配合物包裹的空心碳酸钙纳米颗粒的制备及在克服肿瘤多药耐药性中的研究（DOX/GA-Fe@CaCO₃）。在该工作中,我们以碳酸钙纳米颗粒为模板,利用没食子酸等多酚类化合物与金属离子之间的配位作用,合成了一种金属有机聚合物包裹的碳酸钙空心纳米药物载体。研究发现,该纳米颗粒具有良好的酸响应分解、高效的药物装载与p H响应性药物释放、p H响应性芬顿催化能力等性质。进一步研究发现,GA-Fe介导的芬顿反应可以通过放大细胞内的氧化应激水平,诱导线粒体损伤并降低胞内ATP的产生,进而减少ATP介导的细胞内药物的外排并有效地逆转肿瘤细胞的多药耐药性;同时,利用碳酸钙的酸响应性分解性质,其负载的药物分子能够在肿瘤微环境内快速释放并向肿瘤深部渗透。最终在活体耐药肿瘤模型上表现出了高效的协同抑瘤效果。4、多功能过氧化氢酶/碳酸钙微球的制备及在肿瘤微环境调控与免疫治疗增敏中的研究。在该体系中,我们通过双微乳法成功制备了一种具有高效酶/抗体装载能力的碳酸钙微球（aPD1-CAT-CaCO₃@PLGA）。研究发现,该微球可通过碳酸钙消耗肿瘤内的H⁺,中和肿瘤微酸;同时,释放的过氧化氢酶可催化肿瘤内H₂O₂分解产生氧气,改善肿瘤乏氧;进而逆转肿瘤免疫抑制微环境,提高肿瘤内效应性免疫细胞的浸润与活化、降低肿瘤内免疫抑制细胞的比例。通过与免疫检查点阻断疗法联用,我们在多种癌症模型中实现了高效的肿瘤免疫联合治疗。总之,在本博士论文中,我们通过设计构建对不同肿瘤微环境特征具有良好调控功能的多功能纳米材料,发展了多种碳酸钙基复合材料的构建方案,并提出了多种序贯性肿瘤联合治疗新策略。同时由于这些材料体系具有优异的生物相容性,这为未来相关策略的临床转化提供了可能。