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目的:肿瘤组织中ERa的表达是预测乳腺癌内分泌治疗反应的金标准,这是由ERa在雌激素信号传导通路中的中心作用所决定的。目前三苯氧胺是治疗乳腺癌应用最广泛的雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modularsSERMs),三苯氧胺和ERa结合后构象的变化抑制了雌激素信号传导,从而抑制了激素依赖性肿瘤细胞的增殖,这是三苯氧胺产生治疗效果的机制。但有些ERa阳性的乳腺癌对三苯氧胺的治疗没有反应,所以单纯应用ERa预测三苯氧胺的治疗效果尚不完美。 ERa是类固醇激素受体超家族成员之一,是一类可被磷酸化的受体,研究发现丝氨酸118磷酸化的雌激素受体a(p-Ser<118>-ERa)在雌激素和其它途径激活的转录机制中发挥重要作用。本课题利用免疫组化法研究了乳腺癌组织中p-Ser<128>-ERa的表达,并与ERa、PR、C-erbB-2的表达以及肿瘤大小、淋巴结转移情况、临床分期、组织学分级等指标进行统计分析,进一步推测其与三苯氧胺治疗的关系。
方法:标本取自2000年2月~2001年12月在河北医科大学第四医院手术,并经病理证实的乳腺癌组织73例(浸润性导管癌50例,浸润性小叶癌18例,黏液腺癌2例,髓样癌3例),其中ERa阳性者70例,患者术后规律口服三苯氧胺,另外ERa阴性者3例;所有患者均为女性,年龄31~83岁,中位年龄48岁。全部病例随访5年以上。
结果:
1、在73例乳腺癌组织中,ERa阳性70例,其中p-Ser<118>-ERa阳性者有41例(58.6%),p-Ser<118>-ERa阴性者有29例(41.4%),经Spearman统计分析表明p-Ser<118>-ERa与ERa表达呈明显正相关(r=0.348P=0.003),而3例ERa阴性的乳腺癌组织均没检测到p-Ser<118>-ERa。
2、在70例ERa阳性的乳腺癌组织中,PR阳性64例,PR阴性6例。64例PR阳性的乳腺癌组织中,p-Ser<118>-ERa阳性者37例(57.8%),p-Ser<118>-ERa阳性者27例(42.2%),经Spearman统计分析表明p-Ser<118>-ERa与PR表达呈明显正相关(r=0.241P=0.044)。
3、Kaplan-Meier结果分析显示p-Ser<118>-ERa阳性患者无病生存率高于p-Ser<118>-ERa阴性患者(P=0.013)(Fig.9),而两者的总生存率之间没有差异(P=0.081)(Fig.10);
Kaplan-Meier结果分析显示,PR阳性的患者中,p-Ser<118>-ERa阳性的患者无病生存率高于p-Ser<118>-ERa阴性的患者(P=0.021)(Fig.11);
p-Ser<118>-ERa阳性者41例中, C-erbB-2(-~+)组31例,手术后5年无病生存者22例(71%);C-erbB-2(++~+++)组10例,术后5年无病生存者3例(30%),两组间比较有统计学意义(X<2>=5.333 P=0.021)(Table 1)。
4、肿瘤组织学分级I级组8例,Ⅱ级组46例,Ⅲ级组12例,其中p-Ser<118>-ERa阳性的表达率分别是75%(6/8)、56.5%(26/46)、50%(6/12)。三组间比较差异无统计学意义(X<2>=0.607P=0.738)(Table 2)(黏液腺癌2例,髓样癌2例)。
5、腋下淋巴结无转移组27例,1~3枚转移组17例,4枚及以上转移组26例,其中p-Ser<118>-ERa阳性的表达率分别是40.7%(16/27)、76.5%(13/17)、53.8%(12/26),三组间比较差异无统计学意义(X<2>=3.996 P=0.136)(Table 2)。
6、原发肿瘤≤2cm组17例,2cm<肿瘤≤5cm组46例,肿瘤>5cm组7例,p-Se<118>-ERa阳性的表达率分别64.7%(11/17)、56.5%(26/46)、57.1%(4/7)。三组间比较差异无统计学意义(X<2>=0.349 P=0.840)(Table 2)。
7、临床TNM分期I期组19例,Ⅱ期组45例,Ⅲ期组6例,其中p-Se<118>-ERa阳性的表达率分别是63.2%(12/19)、57.8%(26/45)、III期组50%(3/6)。三组间比较差异无统计学意义(X<2>=0.496 P=0.780)(Table 2)。
8、浸润性导管癌组50例,浸润性小叶癌组16例,黏液腺癌2例,髓样癌2例,其中p-Se<118>-ERa阳性的表达率分别是56%(28/50)、62.5%(10/16)、50%(1/2)、100%(2/2)。组间比较差异无统计学意义(X<2>=1.713 P=0.634)(Table 2)。
9、年龄<60岁组58例,年龄≥60岁组12例,p-Se<118>-ERa阳性的表达率分别是56.9%(29/49)、66.7%(8/12)。组间比较差异无统计学意义(X<2>=0.598 P=0.749)(Table 2)。
结论:
1、ERa阳性的乳腺癌组织中,p-Se<118>-ERa的表达率为58.6%,而3例ERa阴性的乳腺癌组织中,没有检测到p-Se<118>-ERa,说明p-Se<118>-ERa只存在于FRa阳性的乳腺癌组织中。
2、乳腺癌组织中p-Se<118>-ERa(IHC得分)与ERa表达水平呈明显正相关,且p-Se<118>-ERa阳性患者的无病生存率高于p-Se<118>-ERa阴性的患者,说明p-Se<118>-ERa对三苯氧胺的治疗更有预测价值。
3、p-Se<118>-ERa(IHC得分)与PR表达水平呈明显正相关,提示p-Se<118>-ERa和PR可能反映了完整的、功能性的雌激素受体信号传导通路,p-Se<118>-ERa和PR之间可能存在某种调节关系。
4、PR阳性的患者中,p-Se<118>-ERa阳性患者的无病生存率高于p-Se<118>-ERa阴性的患者,说明p-Se<118>-ERa联合PR检测能更精确预测三苯氧胺的治疗效果。
5、p-Se<118>-ERa阳性患者中,C-erbB-2高表达的患者术后5年无病生存率低于C-erbB-2低表达的患者,说明C-erbB-2可有助于p-Se<118>-ERa对三苯氧胺治疗的预测作用。
6、p-Se<118>-ERa的表达在组织学分级、年龄、病理学类型、肿瘤大小,淋巴结状况各组之间均无统计学差异。