母体高血糖对新生子代大鼠心脏功能的影响

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目的:通过药物诱导建立孕前糖尿病模型,检测暴露于母体高血糖的新生子代大鼠心脏及心肌细胞形态改变和单个细胞功能改变并探讨钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱδ 亚基(Calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ δ,CaMKⅡ δ)心肌组织中的表达变化情况,从而推断CaMKII δ在高血糖引起的新生儿心脏肥大和单个细胞功能障碍中可能的作用机制。方法:购买3月龄血糖正常的SD雌性大鼠,将它们随机分为2组,一组大鼠腹腔内注射链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ,50mg/kg体重),另一组大鼠注射等体积的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。给药7天后采尾静脉血测量血糖,将注射STZ的一组中血糖>16.0 mmol/L的大鼠,注射柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液的一组中血糖正常的大鼠(4-6 mmol/L)分别纳入高糖组(HG组)和对照组(CON组),然后将两组母鼠分别与血糖正常的3月龄雄鼠进行交配,发现阴道栓的那天视为孕期第零天(G0)。两组孕鼠都给予正常饲料及相同且适宜的生存环境,待孕鼠自然分娩后取新生鼠,用于以后的实验。主要实验包括检测新生鼠血糖、体长、体重、心重等;心脏形态分析;分离新生鼠心肌细胞进行钙离子检测等细胞功能实验;线粒体功能以及相关分子机制实验。结果:1.新生鼠发育的一般情况:(1)与对照组相比,高血糖组母鼠产仔数减少,新生鼠活产率降低,体长无变化,体重明显减轻;心脏重量有增加趋势,但无统计学差异,心重/体重比值增加;(2)高糖组新生鼠的血糖偏低,没有统计学差异,加测了新生鼠的胰腺重量和胎鼠血糖,发现高糖组的胎鼠血糖明显高于对照组,新生鼠胰重/体重比增加,与对照组相比有统计学差异;(3)高糖组小鼠心脏的室间隔和左心室壁增厚,心肌细胞的平均横截面积显着增加;心脏中ANP和BNP的mRNA水平显著增加;2.单个细胞收缩功能与线粒体功能:(1)高糖组新生子代大鼠心肌细胞钙瞬变的幅值有增加的趋势,但没有统计学差异,并且高糖组心肌细胞有明显的心律失常现象;单个钙瞬变的上升速率在高糖组慢于对照组,到达峰值后1s内的下降速率高糖组慢于对照组,且都有统计学差异;(2)高糖组后代心肌细胞中的线粒体数量减少,并且线粒体肿胀,某些区域线粒体嵴消失,线粒体发生片段化,变得短且粗;(3)高糖组子代心肌细胞线粒体钙吸收降低;(4)高糖组子代心肌细胞线粒体膜电位降低;(5)高糖组子代心肌细胞ROS产生增加;(6)心肌细胞的线粒体压力测试OCR和统计分析结果显示:高糖组子代心肌细胞线粒体的基础呼吸,最大呼吸能力,呼吸储备,ATP相关的呼吸和质子渗漏均减少,且有统计学意义;3.CaMKⅡ δ蛋白表达情况:高糖组新生鼠心脏中CaMKIIδ蛋白表达明显增加。结论:妊娠期母体高血糖可引起新生儿心脏中CaMKIIδ蛋白表达增加,上调的CaMKⅡ δ通过对钙离子的异常调节引起心肌细胞肥大、细胞内钙稳态失衡继而引发线粒体钙超载并引起一系列的线粒体功能障碍。
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