帕金森氏病(Parkinson’s disease, PD)是第二大神经退行性疾病,临床上以震颤、肌肉僵硬、行动迟缓以及身体姿势不稳为特征。黑质致密部(substantia nigra pars compacta, SNc)的多巴胺能神经元的进行性丢失和Lewy小体(Lewy body)的形成是其病理特征。尽管帕金森氏病的病因尚不清楚,一般认为它是多种环境因素和遗传因素相互作用所导致。年龄是帕金森氏病发病的另外的一个重要的因素。在中国65岁以上的人群中,帕金森氏病的发病率为1.7%,和西方发达国家的帕金森氏病的发病率相似。据估计,2005年中国50岁以上的人中有199万帕金森氏病患者。据推算,到2030年患者数将达到499万。随着中国平均寿命的增长,帕金森氏病对我国社会造成的负担已经变大,将来可能会进一步增加。目前,人们根据大脑底部基底核(basal ganglia)的直接通路(direct pathway)和间接通路(indirect pathway)之间的功能活动失调来解释帕金森氏病的病理生理。大脑底部基底核由纹状体(striatum)、苍白球(globus pallidus, GP)、底丘脑核(subthalamic nucleus, STN)以及黑质(substantia nigra, SN)组成。其中,灵长目动物的苍白球又分为外侧苍白球(external segment of the GP, GPe)内侧苍白球(internal segment of the GP, GPi)、分别相当于啮齿目动物的苍白球核和脚桥核(entopeducular nucleus, EP)。而黑质也分为两个部分：黑质致密部(substantia nigra pars compacta,SNc)和黑质疏松部(substantia nigra pars reticulata, SNr)。这些高度紧密联系在一起的神经核团可以被简化为两个通路：直接通路和间接通路。纹状体被视为大脑底部基底核的输入结构,内侧苍白球核黑质疏松部被视为大脑底部基底核的输出结构。输入和输出结构之间通过单突触的直接通路和多突触的间接通路联系在一起。间接通路包括从纹状体到苍白球和苍白球到底丘脑核的γ-氨基丁酸(y-aminobutyric acid, GABA)能神经纤维投射,以及从底丘脑核到内侧苍白球和黑质疏松部的谷氨酸(glutamate, Glu)能神经纤维投射。根据这个体系,在生理情况下,从黑质投射到纹状体的多巴胺能神经末梢释放的多巴胺通过作用于D1多巴胺受体(dopamine receptors)和D2多巴胺受体,分别增加直接通路的功能活动和减少间接通路的功能活动。它的净作用就是抑制内侧苍白球和黑质疏松部的电活动,进而使接受大脑底部基底核投射的靶核团去抑制,从而易化运动的发生。在帕金森氏病中,黑质致密部的多巴胺能神经元选择性和进行性得丢失,导致背侧纹状体多巴胺缺失。它的后果就是直接通路的活动减少和间接通路的活动增加。净作用就是增加内侧苍白球和黑质疏松部的电活动,进而抑制接受大脑底部基底核投射的靶核团,从而抑制运动的发生。随着有关大脑底部基底核的解剖数据的累积,现在普遍认为这个经典体系太过简单,大脑底部基底核核团之间的联系要远比这个体系复杂。的确,即使是纹状体中的直接通路中的中型多棘神经元(medium spiny neurons, MSNs)(也叫D1MSNs)和间接通路中的中型多棘神经元(也叫D2MSNs)之间也是通过回返性轴突侧枝联系在一起。苍白球中的γ-氨基丁酸能神经元的轴突末梢也投射到大脑底部基底核得各个部分。而且,黑质致密部的多巴胺能神经元的轴突末梢也投射到纹状体、外侧苍白球、底丘脑核和内侧苍白球。同时,它们还通过树突在黑质疏松部释放多巴胺。因此,在帕金森氏病中,黑质致密部的多巴胺能神经元的进行性丢失会导致整个大脑底部基底核的多巴胺缺失,其中包括纹状体和苍白球。长期以来,人们一直认为纹状体背部多巴胺的缺失是帕金森氏病的主要病变,而除纹状体以外的大脑底部基底核的多巴胺缺失也可能是帕金森氏病的症状的原因。纹状体和外侧苍白球的多巴胺缺失的后果还没有完全研究清楚。在本文的研究中,我们试图阐明多巴胺缺失对中型多棘神经元之间的回返性轴突侧枝联系和纹状体和苍白球之间的γ-氨基丁酸能神经纤维传递的影响。以往有研究表明,在纹状体多巴胺缺失后,D1和D2多巴胺受体对多巴胺调节变得超级敏感。又有研究显示,中型多棘神经元之间的回返性轴突侧枝联系和纹状体和苍白球之间的γ-氨基丁酸能神经纤维传递都受到多巴胺的调节。因此,我们的研究假设是：在多巴胺缺失后,中型多棘神经元之间的回返性轴突侧枝联系和纹状体和苍白球之间的γ-氨基丁酸能神经纤维传递对多巴胺的调节更加敏感。为了验证我们的假设,我们采用了一种新的帕金森氏病模型小鼠,Pitx3基因突变小鼠(简称Pitx3突变型纯合子小鼠)。这种品系的小鼠天生缺失黑质致密部的多巴胺能神经元。纹状体背部的多巴胺的缺失也达到90%。这种小鼠的从黑质到纹状体的多巴胺能神经通路的特点和帕金森氏病的晚期特点相似。而且,Pitx3突变型纯合子小鼠还显示出和帕金森氏病的症状类似的行动障碍。和传统的由毒素诱导的帕金森氏病动物模型相比,Pitx3突变型纯合子鼠体现出很多优势,以及一些互补的特征。第一,神经毒素非特异性损毁投射到纹状体的黑质多巴胺能神经元,并且存在个体差异和明显的修复。相反,在Pitx3突变型纯合子小鼠中,黑质致密部的多巴胺能神经元丢失的更完全、更可靠,而且不可逆。第二,在传统的神经毒素诱导的帕金森氏病动物模型中,整个纹状体的多巴胺能神经末梢都丢失了。而在Pitx3突变型纯合子小鼠中,只有纹状体背部的多巴胺能神经末梢才丢失,纹状体腹部的多巴胺能神经末梢并未丢失。第三,Pitx3突变型纯合子小鼠适合电生理实验,因为绝大部分神经毒素诱导的帕金森氏病动物模型都是使用成年动物,而在成年动物上做膜片钳实验非常困难。和其它的转基因鼠帕金森氏病模型相比,Pitx3突变型纯合子小鼠也有独到的优势。在所有的转基因鼠帕金森氏病模型中,只有Pitx3突变型纯合子小鼠的黑质致密部的多巴胺能神经元有选择性丢失。在其它的转基因鼠帕金森氏病模型中,只有到了晚期才有轻微的黑质致密部的多巴胺能神经元丢失。Nurr基因敲除鼠纯合子也没有黑质致密部的多巴胺能神经,但是这种鼠出生不久就会死亡,因而限制了它在研究中的应用。因此,我们利用了Pitx3突变型纯合子小鼠帕金森氏病模型的优点,进行了下面的实验研究。第一部分实验是研究多巴胺对纹状体背部的中型多棘神经元之间的回返性轴突侧枝联系的调节。纹状体中的神经元有90%以上是中型多棘神经元。从功能上可以把它们分开为两类：直接通路中型多棘神经元或者是D1中型多棘神经元和间接通路中型多棘神经元或者是D2中型多棘神经元。这两类中型多棘神经元相互交织在一起,从形状难以区分开来。我们利用了另外一种转基因鼠。在这种转基因鼠中,D2中型多棘神经元表达有增强型绿色荧光蛋白(enhanced green fluorescent protein)(此后称之为D2EGFP小鼠)。我们用Pitx3突变型纯合子小鼠和D2EGFP小鼠杂交,产生了另外两种基因型：Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠和Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠。我们采用双膜片钳记录方式来研究Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠和Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠纹状体背部的中型多棘神经元之间的回返性轴突侧枝联系。首先,我们比较了Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠和Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠纹状体背部的中型多棘神经元之间的回返性轴突侧枝联系概率。接下来我们对比了Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠和Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠的纹状体背部的中型多棘神经元之间的回返性轴突侧枝突触的抑制性突触后电流(inhibitory postsynaptic currents, IPSCs)的峰值。然后,我们比较了在Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠和Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠中多巴胺对纹状体背部的中型多棘神经元之间的回返性轴突侧枝突触的调节。最后,我们用了低剂量的左旋多巴在Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠出生后的第10天(P10)对其进行治疗。我们是根据我们实验室中行为学研究的数据来确定左旋多巴的剂量和给药的时间。我们发现：1.在Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠和Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠中,纹状体背部的中型多棘神经元之间的回返性轴突侧枝联系是和D1以及D2多巴胺受体关联在一起的。D1中型多棘神经元与D1中型多棘神经元之间的联系要比与D2中型多棘神经元之间的联系多,而D2中型多棘神经元与D2中型多棘神经元之间的联系要比与D1中型多棘神经元之间的联系多。在Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠中,纹状体背部的D1中型多棘神经元与D1及D2中型多棘神经元之间的联系率分别是42.55%和8%,D2中型多棘神经元与D2及D1中型多棘神经元之间的联系率分别是54.29%和24%。和Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠相似,在Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠中,纹状体背部的D1中型多棘神经元与D1及D2中型多棘神经元之间的联系率分别是41.86%和5%,D2中型多棘神经元与D2及D1中型多棘神经元之间的联系率分别是63.41%和35%。在Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠和Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠中,D1中型多棘神经元与D1中型多棘神经元之间的联系率要显著地高于D1中型多棘神经元与D2中型多棘神经元之间的联系率(卡方检验,P<0.001),而D2中型多棘神经元与D2中型多棘神经元之间的联系率要显著地高于D2中型多棘神经元与D1中型多棘神经元之间的联系率(卡方检验,P<0.01)。2.纹状体背部的中型多棘神经元之间的回返性轴突侧枝联系概率以及纹状体背部的中型多棘神经元之间的回返性轴突侧枝突触的抑制性突触后电流的峰值在Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠和IPitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠之间没有显著差别(在Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠和Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠中,D1中型多棘神经元与D1中型多棘神经元之间的联系率分别是42.55%和41.86%,卡方检验,P=0.670>0.05；D2中型多棘神经元与D2中型多棘神经元之间的联系率分别是54.29%和63.41%,卡方检验,P=0.290>0.05；D1中型多棘神经元与D2中型多棘神经元之间的联系率分别是8%和5%,卡方检验,P=0.446>0.05；D2中型多棘神经元与D1中型多棘神经元之间的联系率分别是24%和35%,卡方检验,P=0.273>0.05)。这些结果表明,纹状体背部的多巴胺缺失并没有影响到中型多棘神经元之间的联系概率。3.多巴胺和D1多巴胺受体激动剂可以增加Pitx3野生型纯合子小鼠中纹状体背部的D1中型多棘神经元与D1中型多棘神经元之间的抑制性突触后电流的峰值。50μM多巴胺可以使该峰值增加117.3+40.8%(配对t检验,P=0.044<0.05),而1μM SKF81297,一种D1多巴胺受体激动剂,可以使该峰值增加63.87±40.40%(配对t检验,P=0.049<0.05)。这些作用是通过作用于突触前的D1多巴胺受体,因为在浴液给多巴胺的过程中,双脉冲比率(paired pulse ratio, PPR)降低了约30%。但是,在Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠中,多巴胺和D1多巴胺受体激动剂就没有这种作用。50μM多巴胺可以使该峰值增加4.20±3.20%(配对t检验,P=0.462>0.05),而1μM SKF81297,一种D1多巴胺受体激动剂,只可以使该峰值增加1.30±4.50%(配对t检验,P=0.362>0.05)。这种作用在Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠和Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠之间有显著差别(非配对t检验,P=0.022<0.05)。4.从出生后的第10天起对Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠用低剂量的左旋多巴进行治疗后,多巴胺可以使纹状体背部的D1中型多棘神经元与D1中型多棘神经元之间的抑制性突触后电流的峰值显著地增加37.10±14.10%(配对t检验,P=0.012<0.05)。5.多巴胺和D2多巴胺受体激动剂可以抑制Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠和Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠中纹状体背部的D2中型多棘神经元与D2中型多棘神经元之间的抑制性突触后电流的峰值。50μM多巴胺在Pitx3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠中对纹状体背部的D2中型多棘神经元与D2中型多棘神经元之间的抑制性突触后电流的峰值有着相似的抑制作用(79.00±3.10%对77.90±5.90%,单因素方差分析,P=0.318>0.05)。这些作用是通过作用于突触前的D2多巴胺受体,因为在浴液给多巴胺的过程中,双脉冲比率(paired pulse ratio, PPR)增加了。然而,25μM多巴胺在Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠中对纹状体背部的D2中型多棘神经元与D2中型多棘神经元之间的抑制性突触后电流的峰值的抑制作用要显著大于在Pitx3野生型纯合子小鼠中的作用(83.00±2.20%对34.50±8.80%,单因素方差分析,P<0.001)。6.从出生后的第10天起对Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠用低剂量的左旋多巴进行治疗后,25μM多巴胺可以抑制纹状体背部的D2中型多棘神经元与D2中型多棘神经元之间的抑制性突触后电流的峰值的67.20±8.20%(单因素方差分析,P<0.001)。结论：1.在Pitx3野生型纯合子/D2EGFP小鼠和Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠中,纹状体背部的中型多棘神经元之间的回返性轴突侧枝联系都是和D1以及D2多巴胺受体关联在一起的。D1中型多棘神经元与D1中型多棘神经元之间的联系要比与D2中型多棘神经元之间的联系多,而D2中型多棘神经元与D2中型多棘神经元之间的联系要比与D1中型多棘神经元之间的联系多。纹状体背部的多巴胺缺失并没有影响到中型多棘神经元之间的联系概率。2.多巴胺缺失后,在从D1中型多棘神经元到D1中型多棘神经元的轴突侧枝末梢上的D1多巴胺受体对多巴胺调节变得相对不敏感,而在从D2中型多棘神经元到D2中型多棘神经元的轴突侧枝末梢上的D2多巴胺受体对多巴胺调节变得超级敏感。3.用低剂量的左旋多巴早期进行治疗可以逆转轴突侧枝末梢上的D1及D2多巴胺受体对多巴胺调节的敏感性,即增加在从D1中型多棘神经元到D1中型多棘神经元的轴突侧枝末梢上的D1多巴胺受体对多巴胺调节的敏感性和降低在从D2中型多棘神经元到D2中型多棘神经元的轴突侧枝末梢上的D2多巴胺受体对多巴胺调节的敏感性。这些发现的功能意义目前还不清楚。因为纹状体中轴突侧枝突触联系的主要功能是控制树突的兴奋性,我们认为多巴胺缺失后轴突侧枝末梢上的D1和D2多巴胺受体对多巴胺调节的敏感性的变化可能会增加D1和D2中型多棘神经元树突的兴奋性,可能是导致Pitx3突变型纯合子/D2EGFP小鼠运动障碍的原因之一。第二部分实验是研究在Pitx3突变型纯合子小鼠中多巴胺缺失后多巴胺对从纹状体传到苍白球的Y-氨基丁酸能神经元上的抑制性突触后电流的调节作用。通过投射轴突末梢到大脑底部基底核的所有部位并为其提供持续性抑制,苍白球实际上在控制整个大脑底部基底核的活动中起到一个关键性作用。苍白球的Y-氨基丁酸能神经元上的γ-氨基丁酸能神经纤维传入主要来自间接通路的D2中型多棘神经元。苍白球的γ-氨基丁酸能神经元还通过回返性轴突侧枝相互抑制。为了避免触发来自回返性轴突侧枝突触的抑制性突触后电流,我们采用在纹状体刺激而在苍白球中记录刺激触发的抑制性突触后电流。这种刺激触发的抑制性突触后电流将都是来自于从纹状体传到苍白球的轴突末梢。我们首先分别研究了Pit×3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子小鼠中从纹状体传到苍白球的刺激触发的抑制性突触后电流的特征。接下来我们比较了这种刺激触发的抑制性突触后电流对多巴胺调节的敏感性在Pit×3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子小鼠之间的差别。然后,我们用低剂量的左旋多巴在Pitx3突变型纯合子小鼠出生后的第10天(P10)或第14天(P14)对其进行治疗。左旋多巴的剂量和治疗开始的时间是根据我们实验室行为学数据来确定的。我们发现：1.在Pitx3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子小鼠的苍白球中,根据其γ-氨基丁酸能神经元的电生理特性,均可将其分为两大类。多巴胺缺失并没有影响到苍白球中神经元的组成及其基本的电生理特性。2.多巴胺和D2多巴胺受体激动剂可以抑制Pitx3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子小鼠中从纹状体传入苍白球的刺激触发的抑制性突触后电流的峰值。这些作用是通过作用于位于从纹状体传入苍白球的轴突末梢的突触前的D2多巴胺受体,因为在浴液给多巴胺的过程中,双脉冲比率增加了。3.高剂量的多巴胺(10-50μM)在Pitx3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子小鼠中对从纹状体传入苍白球的刺激触发的抑制性突触后电流的峰值有着相似的抑制作用。50μM,20μM和1OμM多巴胺在Pitx3突变型纯合子小鼠分别可以显著地抑制该峰值的72.80+10.90%,71.90+10.70%和71.50±11.70%。在Pitx3野生型纯合子小鼠中,这些剂量的多巴胺分别可以显著地抑制该峰值的69.40+2.66%,74.60±8.10%和71.80±4.90%。在Pitx3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子小鼠中,这些剂量的多巴胺的抑制效果之间均没有显著性差异(单因素方差分析,P=0.996>0.05)。在这些剂量的多巴胺中,各单个剂量的抑制效果在Pitx3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子之间也没有显著性差异(非配对t检验,P=0.219>0.05)。然而,低剂量的多巴胺(1-5μM)在Pitx3突变型纯合子小鼠中对该峰值的抑制作用要显著地大于在Pitx3野生型纯合子小鼠中的抑制作用。5μM,3μM和1μM多巴胺在Pitx3突变型纯合子小鼠分别可以显著地抑制该峰值的74.4±2.10%,66.40±7.80%和64.46±11.50%。而在Pitx3野生型纯合子小鼠中,这些剂量的多巴胺分别可以显著地抑制该峰值的54.00±5.30%,33.80±6.00%和25.20±3.70%。在这些剂量的多巴胺中,各单个剂量的抑制效果在Pitx3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子小鼠之间有着显著性差异(非配对t检验,P<0.005)。和Pitx3野生型纯合子小鼠的剂量反应曲线相比,Pitx3突变型纯合子小鼠的剂量反应曲线向左移了。这说明,和Pitx3野生型纯合子小鼠的位于从纹状体传入苍白球的轴突末梢的突触前的D2多巴胺受体相比,Pitx3突变型纯合子小鼠中的这些D2多巴胺受体对多巴胺的调节要更敏感。4.从出生后第10天开始用低剂量左旋多巴对Pitx3突变型纯合子小鼠(早期治疗组)进行治疗,可以降低位于从纹状体传入苍白球的轴突末梢的突触前的D2多巴胺受体对多巴胺调节的敏感性,因为和没有接受治疗Pitx3突变型纯合子小鼠(对照组)的剂量反应曲线相比,早期治疗组的剂量反应曲线向右移了。而从出生后第14天开始用低剂量左旋多巴对Pitx3突变型纯合子小鼠进行治疗(晚期治疗组)则没有这种效果。高剂量的多巴胺(10-50μM)在对照组、早期治疗组和晚期治疗组中对从纹状体传入苍白球的刺激触发的抑制性突触后电流的峰值有着相似的抑制作用。50μM,20μM和10μM多巴胺在早期治疗组中分别可以显著地抑制该峰值的66.70+4.40%,65.10+7.10%和62.40+5.60%。在晚期治疗组中,这些剂量的多巴胺分别可以显著地抑制该峰值的68.30+3.50%,72.00±6.10%和74.30±6.90%。在这些剂量的多巴胺中,各单个剂量的抑制效果三组动物之间没有显著性差异(单因素方差分析,P>0.05)。但是5μM多巴胺在对照组、早期治疗组和晚期治疗组中分别可以抑制该峰值的74.40±2.10%,54.50+4.50%和68.70±8.90%。尽管5μM多巴胺对该峰值的抑制效果在这三组之间没有差异(Duncan’s T est),但是5μM多巴胺在早期治疗组中对该峰值的抑制效果要比其在对照组以及在晚期治疗组中的效果要小(Duncan’s T est)。3μM多巴胺在对照组、早期治疗组和晚期治疗组中分别可以抑制该峰值的66.40±7.80%,44.50±12.10%和67.80±7.80%。3μM多巴胺对该峰值的抑制效果在这三组之间有显著性差异(Duncan’s T est)。1μM多巴胺在对照组、早期治疗组和晚期治疗组中分别可以抑制该峰值的64.60±11.50%,17.30±3.10%和67.50±7.50%。1μM多巴胺对该峰值的抑制效果在这三组之间有显著性差异(Duncan’s T est)。5.在Pitx3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子小鼠中,刺激触发的从纹状体传入苍白球的抑制性突触后电位(evoked inhibitory postsynaptic potentials, elPSP)都足够强大。它们都可以重置苍白球中的γ-氨基丁酸能神经元的自发性放电活动,因为它们均可以延长放电间隔(inter-spike intervals, ISI)的时程。6.高浓度的多巴胺(50μM)在Pitx3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子小鼠中有着相似得减弱刺激触发的从纹状体传入苍白球的抑制性突触后电位重置苍白球中的γ-氨基丁酸能神经元的自发性放电活动的能力,因为50μM多巴胺在Pitx3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子小鼠中分别可以降低有刺激触发的抑制性突触后电位的放电间隔时程的51.11±6.73%和60.51±4.90%。这种作用在在Pitx3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子小鼠之间没有显著性差异(非配对t检验,P=0.091>0.05)。然而,低浓度的多巴胺(3μM)在Pitx3突变型纯合子小鼠中仍然可以减弱刺激触发的从纹状体传入苍白球的抑制性突触后电位重置苍白球中的γ-氨基丁酸能神经元的自发性放电活动的能力,而在Pitx3野生型纯合子小鼠中,就没有这个作用。低浓度的多巴胺(3μM)在Pitx3野生型纯合子小鼠中只能降低有刺激触发的抑制性突触后电位的放电间隔时程的13.19±6.57%。相比之下,在Pitx3突变型纯合子小鼠中,经浴液给3μM多巴胺时,含有刺激触发的抑制性突触后电位的放电间隔时程显著性降低了68.15±10.10%。3μM多巴胺的作用在二者之间有着显著地差异(非配对t检验,P=0.001<0.01)。结论：1.我们在Pitx3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子小鼠的苍白球中主要记录到两种类型的γ-氨基丁酸能神经元。苍白球的多巴胺缺失并没有影响到苍白球中神经元的组成及其基本的电生理特性。2.在Pitx3野生型纯合子小鼠和Pitx3突变型纯合子小鼠中,多巴胺和D2多巴胺受体激动剂通过作用于位于从纹状体传入苍白球的轴突末梢的突触前的D2多巴胺受体可以抑制从纹状体传入苍白球的刺激触发的抑制性突触后电流的峰值。3.从纹状体传入苍白球的轴突末梢的突触前的D2多巴胺受体在苍白球的多巴胺缺失后对多巴胺调节变得超级敏感。4.低浓度左旋多巴早期治疗,而不是晚期治疗,可以推迟从纹状体传入苍白球的轴突末梢的突触前的D2多巴胺受体出现对多巴胺调节的超级敏感现象。5.在Pitx3突变型纯合子小鼠中,从纹状体传入苍白球的轴突末梢的突触前的D2多巴胺受体在苍白球的多巴胺缺失后对多巴胺调节变得超级敏感这个现象在功能上有着重要的意义。也就是即使低浓度的多巴胺也能减弱刺激触发的从纹状体传入苍白球的抑制性突触后电位重置苍白球中的γ-氨基丁酸能神经元的自发性放电活动的能力。这样就可以使苍白球中的γ-氨基丁酸能神经元脱抑制。刺激触发的从纹状体传入苍白球的抑制性突触后电位重置苍白球中的γ-氨基丁酸能神经元的自发性放电活动的能力被减弱后,可以从两个途径来促进运动：1.底丘脑核的抑制性传入会增多,其谷氨酸能神经元的放电会减少。这样大脑底部基底核的输出核团——内侧苍白球和黑质疏松部——的兴奋性谷氨酸能神经冲动传入会减少,其放电频率会降低。2.苍白球中的γ-氨基丁酸能神经元为大脑底部基底核的输出核团提供持续性抑制。苍白球中的γ-氨基丁酸能神经元的放电增加会导致大脑底部基底核的输出核团的抑制性γ-氨基丁酸能神神经冲动传入增多,从而抑制其放电频率。结果是大脑底部基底核的输出核团对其支配的目标核团——丘脑、上丘和脑桥核——的抑制作用减弱,进而促进运动发生。这可能是Pitx3突变型纯合子小鼠对左旋多巴治疗表现出运动过度增加的原因之一。综上所述,我们有以下重要发现：1.在多巴胺缺失后,在从D2中型多棘神经元到D2中型多棘神经元的轴突侧枝末梢上的和从纹状体传入苍白球的轴突末梢的D2多巴胺受体变得对多巴胺调节异常敏感。2.在多巴胺缺失后,在从D1中型多棘神经元到D1中型多棘神经元的轴突侧枝末梢上的D1多巴胺受体变得对多巴胺调节不敏感。3.用低剂量的左旋多巴早期进行治疗可以逆转轴突侧枝末梢上的D1及D2多巴胺受体以及从纹状体传入苍白球的轴突末梢的D2多巴胺受体对多巴胺调节的敏感性。第一部分实验的有关发现的功能意义是在多巴胺缺失后D1和D2中型多棘神经元树突的兴奋性都增加了。这种兴奋性的增加有可能会促进直接通路和间接通路的神经传导。第二部分实验的有关发现的生理意义是在多巴胺缺失后多巴胺更容易使苍白球中的γ-氨基丁酸能神经元去抑制,进而促进运动。这可能是左旋多巴的治疗机制和左旋多巴诱导的异动症的机制之一。这些重要发现可以加深我们对帕金森氏病中纹状体背部和苍白球中的病理变化的理解。同时,也有助于拓宽我们对左旋多巴的治疗机制和左旋多巴诱导的异动症的认识。