早期分子生物学反应对慢性髓系白血病慢性期患者深度分子学反应的预测价值

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目的:持续稳定获得深度分子学反应(deep molecular response,DMR)的部分患者可成功停止服用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)。现有研究表明监测服药后患者3个月和6个月BCR-ABLIS的定量水平对远期疗效的判断如总生存期、无疾病进展生存期等有重要价值。本研究拟探究3个月和6个月BCR-ABLIS定量水平及其他可能的预测因素与达到深度分子学反应的关系。方法:分析2010-2017年在吉林大学第一医院首次诊断为慢性髓系白血病慢性期(chronic myeloid leukemia in chronic phase,CML-CP)并服用伊马替尼或尼洛替尼一线治疗的166例患者的病例资料及随访结果,收集其外周血BCR-ABL定量结果及性别、年龄、血常规、Sokal评分等基线资料。以达到MR4.0(BCR-ABLIS≤0.01%,ABL1转录本≥10 000)作为主要观察指标,采用Kaplan-Meier绘制累计风险函数曲线,并采用Log-rank检验进行组间比较。比较3、6个月BCR-ABLIS定量水平与未来达到MR4.0之间的差异,涉及多重比较时,检验水准取Bonferroni校正,以P<0.0167为差异有统计学意义。将3个月及6个月BCR-ABLIS和初诊时性别、年龄、Sokal评分等基线指标中单因素分析P<0.2的变量代入COX比例风险模型进行多因素分析,确定影响患者获得MR4.0的独立影响因素。当以早期分子生物学反应(early molecular response,EMR;3个月BCR-ABLIS≤10%,6个月BCR-ABLIS<1%)作为主要观察指标时,依据伊马替组及尼洛替尼组3、6个月定量水平不同分组,比较伊马替尼与尼洛替尼达到EMR的差异,组间率的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法,以P<0.05为差异有统计学意义。结果:首先,3个月及6个月达到EMR的患者累计达到MR4.0的比例高于未达到EMR的患者(P1=0.003,P2<0.001)。进一步将3个月BCR-ABLIS分为1%-10%、>10%和≤1%三组,发现3个月BCR-ABLIS≤1%的患者累计达到MR4.0的比例最高(P1=0.014,P2<0.001)。相似的,将6个月BCR-ABLIS分为≥1%、0.1%-1%和≤0.1%三组,仍然是BCR-ABLIS≤0.1%组最容易达到MR4.0(P1<0.001,P2=0.001)。多因素Cox回归分析提示:初诊时性别、年龄、Sokal评分等基线资料与获得MR4.0无关而3个月和6个月BCR-ABLIS定量水平是影响累计MR4.0发生率的独立影响因素(P1=0.022,P2<0.001)。其次,尼洛替尼相比于伊马替尼更容易达到EMR,3个月96.4%vs 62.3%,P<0.001;6个月91.7%vs 55.1%,P=0.001。结论:1.达到EMR与获得深度分子学反应相关,3个月BCR-ABLIS≤1%或6个月≤0.1%的患者远期更有可能达到MR4.0,应该成为追求停药患者的早期治疗的新目标。2.尼洛替尼可以使更多的患者在治疗早期就获得良好的治疗反应。
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