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背景研究发现,海马区磷酸化环磷腺苷反应元件结合蛋白1(phospho cAMP response element-binding protein1, p-CREB1)表达减少、神经元活性改变、突触可塑性改变与抑郁症相关。p-CREB1、神经发生、突触可塑性与抑郁症之间的具体发病机制仍未完全阐明。本课题拟通过研究抑郁模型大鼠海马区p-CREB1的表达和神经元、突触超微结构变化,及药物干预对其影响来探讨抑郁症可能的发病机制。目的1.探讨抑郁模型大鼠海马区p-CREB1表达水平及药物干预对其影响。2.探讨抑郁模型大鼠海马神经元、突触超微结构变化及药物干预后的改变。3.探讨抑郁模型大鼠学习记忆能力变化及药物干预对其影响。方法1.大鼠先分为正常组(n=12)和造模组(n=42)。造模组建立慢性不可预见温和应激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)抑郁模型,再分为三组：抑郁模型对照组(n=14,不进行灌胃操作)、抑郁模型+生理盐水组(n=14,每日灌胃注入生理盐水)和抑郁模型+药物干预组(n=14,每日灌胃注入文拉法辛)。2.通过测量体重、蔗糖水消耗试验、旷场试验检测动物的行为学表现,通过Morris水迷宫检测动物的学习记忆能力。3.采用免疫组化方法检测四组大鼠海马区p-CREB1蛋白表达水平；采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测CREB1mRNA表达水平。4.采用透射电子显微镜观察大鼠海马区神经元和突触超微结构。结果1.造模结果：大鼠造模前、造模后在体重（t=2.172,P<0.05）、蔗糖水消耗（t=3.306,P<0.01）、旷场试验中央停留时间（t=-3.568,P<0.01）、水平运动距离（t=2.330,P<0.05）、竖立次数（t=2.147，P<0.05）等项目差异有统计学意义，证明抑郁模型建立成功。药物干预结束后，四组大鼠行为学评分比较：体重（F=40.009,P<0.01），蔗糖水消耗（F=17.851，P<0.01）,旷场试验中央停留时间（F=35.319,P<0.01），水平运动距离（F=7.509，P<0.01），竖立次数（F=11.970，P<0.01）。Morris水迷宫试验：定位航行实验逃避潜伏期比较（F第一天=1.817，P>0.05；F第七天=30.559,P<0.01）,空间探索实验数据比较（F游动总距离=14.154,P<0.01；F穿过平台区次数=31.198, P<0.01；F时间比=34.185,P<0.01）；显示抑郁模型大鼠学习记忆能力下降，药物干预可改善学习记忆能力。2.免疫组化结果：四组大鼠海马区p-CREB1阳性细胞数目（FCA1=16.497,P<0.01;FCA3=23.494,P<0.01；FDG=37.628,P<0.01），阳性细胞积分光密度（FCA1=26.659,P<0.01；FCA3=4.466，P<0.01；FDG=6.158，P<0.01），差异有统计学意义，显示p-CREB1表达水平不同。3. RT-PCR结果：四组大鼠海马区CREB1mRNA表达情况比较（F=6.669，P<0.01）；其中抑郁模型大鼠表达水平低于正常组（P<0.05），药物组大鼠表达水平高于抑郁模型大鼠（P<0.01）。4.电镜结果：抑郁模型大鼠海马神经元和突触超微结构存在病理性改变；药物干预能使其改善。突触形态学各参数比较：四组大鼠海马在突触数目（F=3.983,P<0.05）、突触活性区长度（F=8.848，P<0.01）、突触后致密物厚度（F=18.896，P<0.01）三个项目上差异均有统计学意义。结论1.成功建立了CUMS抑郁模型，采用文拉法辛干预改善了抑郁模型大鼠的行为学表现。2.抑郁模型大鼠学习记忆能力下降，药物干预可使其改善。3.抑郁模型大鼠海马区p-CREB1表达水平降低；药物干预可使其升高。4.抑郁模型大鼠海马区神经元、突触超微结构发生病理性改变；药物干预可使其改善。5. p-CREB1与抑郁症状可能有关；药物可能是通过影响海马区p-CREB1表达和神经、突触可塑性来发挥治疗作用。