HAART发生IRIS的临床表现、危险因素及淋巴因子在其免疫机制中的作用

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背景和目的:高效抗反转录病毒治疗(HAART)在HIV/AIDS患者中的应用,使得HIVRNA受到抑制,伴随CD4+细胞计数的增加,最终减少了机会性感染的发生,改善了临床病情,延长了患者的生命。然而,在HAART启动后不久(多在3月内),由于重建抗原特异免疫反应时出现的免疫失衡,使得临床出现不典型的感染或正在得到控制的感染反常加重及其它炎症或肿瘤发生,被称为免疫重建炎症反应综合征(IRIS),免疫重建综合征或免疫重建疾病(IRD)。IRIS最常见与感染相关。其发生后有一定的死亡率,其诊断亦存在一定的难度,进而影响到治疗的选择及预后的判定。不同国家、不同地区由于基础疾病谱不同,病毒流行株与种族差异,抗病毒治疗时机和方案不一等因素,致所报道的IRIS临床特征、疾病谱均有一定差别。国外目前有关的报道多为回顾性研究,而我国在该领域目前很少报道;对于IRIS发生的危险预测因素有一定的探索,但存在不同看法;至于IRIS发生的免疫病理机制,国内外目前均不十分明确,相关研究也少。本研究以接受HAART的HIV/AIDS为研究对象,收集其一般资料,追踪病情发展,并进行相关一系列指标的检测,试图了解本地区IRIS的常见疾病谱、临床表现,增加对IRIS的认识与判断;查找发生IRIS的危险因素;并且从代表Th1/Th2平衡间的主要淋巴因子变化水平上探索其可能的免疫病理机制。方法:采用前瞻性研究方法,对3年内所有住院及门诊进行高效抗反转录病毒治疗(HAART)的HIV/AIDS进行为期6个月跟踪随访观察,根据目前较公认的标准诊断IRIS者及无IRIS者,分析IRIS的发生率、发生时间、临床疾病谱;对IRIS组及非IRIS组在HAART启动前的一般资料,包括性别、年龄、临床分期、感染途径、基础感染数量及类别、感染控制情况(以发热有无及程度代替)、HAART方案、CD4+、HIVRNA水平及HAART启动后3,6月CD4+增长水平、HIVRNA下降程度纳入多元逻辑回归分析进行比较(部分资料进行随机抽样检测并采用t检验),以发现IRIS发生的危险因素;预先留取不同时期的血清分离冷冻标本,随机从IRIS组及非IRIS组中选取部分标本,进行代表Th1/Th2平衡关系的主要T淋巴因子:IL-2、INF-γ、IL-4、IL-10的检测,与健康组对照同时并对HAART前、HAART后1月、3月和6月时水平变化情况进行比较,以探索IRIS发生的部分免疫病理机制。结果:一共观察HAART初始启动的病例共212例。其中男131例,女81例;AIDS患者183例,HIV慢性无症状感染者28例;HAART前有机会性感染者165例,无机会性感染者57例;HAART前CD4+中位水平64个/μl,HIVRNA中位水平5.08log10 copies/ml。HAART启动6月内共诊断IRIS59例,发生率为27.8%,死亡率为3.39%。IRIS发生的中位时间为HAART启动后第21天。发生的疾病谱依发生频率由高到低为:结核病(包括肺结核、淋巴结核、结核性腹膜炎)、疱疹病毒感染(包括生殖器疱疹、单纯疱疹、带状疱疹)、肺胞子菌肺炎、隐球菌脑炎、马尔尼菲青霉菌病、巨细胞病毒感染、肝硬化失代偿、非典型分枝杆菌感染、组织胞浆菌病、自身免疫性肝炎。IRIS发生的危险因素有:基础感染的数量(OR=1.655),感染控制程度(OR=2.344),HAART前CD4+的基础水平(OR=1.556)。不论是在IRIS组还是在非IRIS组,代表Th1/Th2平衡关系的主要淋巴因子IL-2、INF-γ与IL-4、IL-10的水平,其HAART前基础值均较正常人群检测值分别有降低与增加(P<0.05),在HAART启动后则分别表现出逐步增高与下降而恢复平衡的趋势,两组HAART启动6月后的值较HAART前基础值均有显著性的差异(P<0.05)。而IRIS组HAART启动前上述淋巴因子的基础值与正常对照变化程度较非IRIS组更加明显,在HAART启动后1月,IL-2、INF-γ的增高水平与IL-10的下降水平在IRIS组与非IRIS组之间存在显著性的差异(P<0.05),同期IL-4下降水平无显著性差异(P>0.05)。结论:本研究发现以下现象:1、HIV/AIDS在启动HAART6月内的IRIS发生率为27.8%,死亡率为3.39%,IRIS发生中位时间在HAART启动后第1月内,最常见疾病谱为结核病、疱疹病毒感染等。2.IRIS发生与基础感染的数量多少及发热控制程度有关,即与抗原负荷相关;并与HAART前的基础CD4+水平有关。HAART前基础感染多,感染未得到有效控制及基础CD4+低,均易发生IRIS。而性别、年龄、感染途径、HAART方案、HIVRNA的基础水平及下降速度、CD4+的增长速度等与IRIS的发生未发现相关性。3.IRIS组及非IRIS组在HAART前均存在Th1/Th2的失衡,前者的失衡趋向更明显,在HAART开始后都有恢复平衡的趋势,其中Th1的代表因子IL-2、INF-γ值的显著增高与Th2的代表因子工L-10值的显著下降可能参与IRIS的发生。
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