脱氢枞酸衍生物制备及其对几种手性药物的拆分研究

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脱氢枞酸是由歧化松香中分离得到的一种天然光学纯手性化合物,是一种潜在的手性拆分试剂。本实验通过非对映体结晶法,分别选用12,14-二硝基脱氢枞酸、脱氢枞胺、12,14-二硝基脱氢枞胺为手性拆分剂,探索和研究其对几种典型的手性药物拆分效果。具体内容包括:(1)通过重结晶分离提纯脱氢枞酸,并对其结构进行表征和鉴定,验证其结构。对脱氢枞酸进行改性研究,硝化法制备得到手性拆分剂12,14-二硝基脱氢枞酸,并采用TLC、NMR、HR-ESI-MS对其结构进行了鉴定表征。采用单因素实验考察了反应时间、温度、混酸液固比对产率的影响,优化了 12,14-二硝基脱氢枞酸的合成工艺。采用对甲苯磺酸成盐法对脱氢枞胺进行分离提纯,并以脱氢枞胺为原料成功制备12,14-二硝基脱氢枞胺手性拆分剂,分别对其结构表征鉴定。(2)以12,14-二硝基脱氢枞酸为手性拆分剂,采用非对映体结晶法探索研究拆分手性药物普萘洛尔、布比卡因和伏立康唑对映体,结果发现12,14-二硝基脱氢枞酸对伏立康唑对映体没有拆分效果,可以用来拆分普萘洛尔和布比卡因对映体。以12,14-二硝基脱氢枞酸为手性拆分剂,进一步分析研究了普萘洛尔对映体拆分过程中溶剂种类、摩尔比、反应温度、液固比和结晶温度,对拆分后右旋普萘洛尔纯度和收率的影响。实验结果表明:异丙醇为溶剂,摩尔比1.00,拆分反应温度60℃,结晶温度5℃,液固比25mL·g-1。在该条件下普萘洛尔对映体拆分效果最好,右旋普萘洛尔纯度为83.3%,收率为64.1%。在此条件下进行重复性验证实验,拆分后右旋普萘洛尔纯度为82.7%,收率为 63.0%。(3)以12,14-二硝基脱氢枞酸为手性拆分剂,采用非对映体结晶法拆分研究布比卡因对映体,通过响应面优化法设计四因素三水平实验优化拆分工艺,考察摩尔比、反应温度、液固比和结晶温度对拆分效果的影响。由模型得到最优工艺条件为:摩尔比1.37、液固比18.12 mL·g-1、反应温度63.36℃和结晶温度3.67℃,在此条件下进行平行实验三次,左旋布比卡因的纯度平均值70.6%,与理论值相对误差为1.3%;收率平均值为64.4%,与理论值相对误差为4.7%,说明该模型可用于预测布比卡因对映体的拆分实验结果。(4)建立了缬沙坦甲酯及其对映体和缬沙坦及其对映体HPLC分析条件,该条件下缬沙坦及其对映体基线分离,缬沙坦甲酯及其对映体基线分离。以脱氢枞胺为手性拆分剂,采用非对映体结晶法,分别研究拆分缬沙坦甲酯和缬沙坦对映体;以12,14-二硝基脱氢枞胺为拆分剂,采用非对映体结晶法,研究拆分缬沙坦对映体。研究发现常规条件下,脱氢枞胺对缬沙坦甲酯和缬沙坦对映体没有拆分效果,12,14-二硝基脱氢枞胺对缬沙坦对映体没有拆分效果。
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