目的:Sigma-1受体是抑郁症等神经精神疾病的治疗靶点。本课题通过分子对接计算机辅助药物设计手段,发现多个与Sigma-1受体有较强结合的新型化合物。在此研究基础上,我们从生物学功能角度筛选并证实上述化合物对Sigma-1受体的特异性作用,并在动物模型中初步探讨候选化合物的抗抑郁作用,为寻找新型Sigma-1受体的配体提供有力的实验依据。方法:利用与³H（+）-pentazocine（高选择性的Sigma-1受体激动剂）及³H-DTG（高选择性的Sigma-2受体激动剂）的竞争性结合实验,计算化合物的半数抑制浓度IC₅₀以及抑制常数K_i,筛选与Sigma-1受体结合能力强、选择性高的候选化合物进行下一步生物活性功能验证。在HT-22小鼠海马神经元细胞系中,采用免疫共沉淀方法检测Sigma-1受体与Bip蛋白结合情况,免疫印迹法检测GSK-3激酶磷酸化水平,分析候选化合物对Sigma-1受体的生物学效应;利用小鼠悬尾、强迫游泳以及脂多糖LPS诱导的小鼠急性抑郁症模型初步探讨候选化合物的抗抑郁作用。结果:化合物D491-1682(IC₅₀:26.42±0.37 n M;K_i:11.87±3.82)和化合物K788-7608(IC₅₀:34.12±2.01 n M K_i:15.82±6.48)与Sigma-1受体结合能力强且选择性高。细胞实验证实化合物D491-1682和K788-7608均能诱导Sigma-1受体与Bip蛋白解离,同时,上述两个化合物均能促进GSK-3β激酶磷酸化。动物实验结果显示化合物D491-1682和K788-7608均能显著缩短小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间,且能有效抑制LPS诱导的小鼠抑郁样症状,该作用被Sigma-1受体特异性拮抗剂BD1047阻断。结论:化合物D491-1682和K788-7608与Sigma-1受体结合能力强,是新型Sigma-1受体选择性激动剂,并具有抗抑郁作用。本研究为筛选抗抑郁药物提供临床前基础。