中枢神经系统疾病的治疗面临的关键问题是无法将药物递送到病灶部位。血脑屏障的低通透性是脑内递药效率低的主要原因。例如综合药物化学数据库中的7000个药物中,仅有1%药物可透过血脑屏障在中枢神经系统中起到治疗效果。因此构建高效、安全的跨血脑屏障脑部递药方法,以提高中枢神经系统疾病的治疗效果是亟待解决的问题。目前跨血脑屏障脑部递药的策略主要有两类,一类是通过化学或物理的方法破坏血脑屏障的完整性,通过细胞旁途径实现药物入脑。高渗的溶液如高渗甘露醇可以破坏细胞间紧密连接蛋白,引起血脑屏障通透性增加,然而这种方法由于不可控的开启血脑屏障,易造成脑内电解质紊乱、癫痫等严重功能障碍性疾病。另一类是生物学方法,研究较多的是转胞吞。此法具有非侵入性,副作用小等特点。其中受体介导转胞吞还可以通过靶向病灶部位特异受体,实现脑靶向递药,降低无选择性递药的毒副作用。但受体介导转胞吞效率受到受体表达水平,内涵体小穴形成速度、胞内转运效率等因素制约,该方法效率有待进一步提高。针对上述问题,本论文围绕提高跨血脑屏障脑部递药效率进行了两个方面的研究。第一部分中研究了多位点效应对纳米粒子跨血脑屏障入脑效率的影响。我们在纳米载体材料表面修饰了不同数目的多肽Angiopep-2,构建了一系列可通过受体介导转胞吞作用入脑的纳米粒。活体离体成像和生物分布等实验证实多位点效应可以显著提高纳米粒子通过受体介导转胞吞入脑的效率。第二部分中我们研究了腺苷受体介导调控血脑屏障通透性的脑部递药策略。我们在纳米载体材料表面修饰了不同数目的小分子激动剂得到了系列纳米激动剂。这些纳米激动剂可以不同程度调控血脑屏障通透性和时间窗口。根据不同药物的药代动力学性质选择合适的纳米激动剂,可以实现颅内递药高效性和安全性的统一