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内毒素休克(endotoxic shock)是临床危重病中常见的症状，可造成多器官损伤，其中以急性肺损伤(acute lung injury; ALI)常见，进一步可导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome; ARDS）。内毒素休克所致肺损伤其发病机制复杂，治疗棘手，探讨其发病机制并进行合理有效地治疗仍是国内外研究的热点。
我们的前期研究结果表明，血红素氧合酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)在内毒素休克肺损伤时表达增多，可对肺起到一定的保护作用[1]，明确其调节机制对临床制定预防措施具有重要意义。P38MAPK和细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinases，ERK1/2）信号通路是丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein kinase，MAPK)通路中的重要通路之一，是生物体内重要的信号转导分子，在细胞分化、凋亡及炎症等过程中起重要作用。有研究表明，人肾癌细胞内ERK的激活能诱导HO-1表达增多并抵抗细胞凋亡[2]，也有研究发现，体外培养的血管平滑肌细胞内受到外界刺激时，可通过p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号通路诱导HO-1表达上调[3]。至于P38MAPK和ERK1/2信号通路是否介导内毒素休克大鼠受损肺脏HO-1的表达，目前尚未见报道。本课题拟通过建立大鼠内毒素休克肺损伤模型并给予P38MAPK和ERK1/2通路的抑制剂来探讨P38MAPK和ERK1/2信号通路对内毒素休克大鼠受损肺脏内HO-1表达的影响。
第一部分:P38MAPK信号通路在内毒素休克诱发急性肺损伤大鼠肺组织中HO-1表达过程中的作用
目的：探讨P38MAPK信号通路在内毒休克诱发急性肺损伤大鼠肺组织中HO-1表达过程中的作用。
方法清洁级雄性SD大鼠48只，体重180 g～200 g，采用随机数字表法，随机分为4组（每组12只）:对照组（C组）、内毒素休克组（LS组）、内毒素休克+抑制剂组（LSS组）和抑制剂组（B组）。C组和LS组股静脉输注0.1 mlDMSO（二甲亚砜），LSS组和B组股静脉P38MAPK阻断剂SB2O35805μmol/kg（溶于0.1 ml10％二甲基亚砜）;30 min后，C组和B组分别给予0.5 ml生理盐水，LS组和LSS组分别给予LPS（脂多糖）10 mg/kg（溶于0.5 ml生理盐水），连续监测平均动脉压（mean arterial pressure，MAP），2h内LS组和LSS组MAP下降≥基础血压25％，认为模型制备成功。根据病理学切片和肺含水率评定肺损伤程度，测定SOD活性和MDA含量，应用荧光定量PCR技术和Western blot技术测定P38MAPK和HO-1的表达。
结果与C组比较，LS组和LSS组SOD活性降低，病理学损伤评分、肺含水率和MDA含量升高，肺组织HO-1 mRNA和蛋白以及P38MAPK蛋白的表达上调（P均＜0.05），B组各指标差异无统计学意义（P均＞0.05）;与LS组比较，LSS组SOD活性升高，病理学损伤评分、肺含水率和MDA含量降低，肺组织HO-1 mRNA和蛋白表达上调，P38MAPK蛋白表达下调(P＜0.05)。
结论抑制P38MAPK信号通路可导致内毒素性休克诱发急性肺损伤大鼠肺组织HO-1表达上调。
第二部分ERK1/2信号通路在内毒素休克诱发急性肺损伤大鼠肺组织中HO-1表达过程中的作用
目的：探讨ERK1/2信号通路在内毒素休克诱发急性肺损伤大鼠肺组织中HO-1表达过程中的作用。
方法清洁级雄性SD大鼠48只，体重180 g～200 g，采用随机数字表法，随机分为4组（每组12只）;假手术组（S组）、内毒素休克组（SS组）、内毒素休克+阻断剂组（SE组）和阻断剂组（E组）。S组和SS组股静脉输注0.1 mlDMSO（二甲亚砜），SE组和E组股静脉ERK1/2阻断剂PD9805910μmol/kg（溶于0.1 ml DMSO）;30min后，S组和E组分别给予0.5 ml生理盐水，SS组和SE组分别给予LPS（脂多糖）10 mg/kg（溶于0.5 ml生理盐水），连续监测平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)，2h内SS组和SE组MAP下降≥基础血压25％，认为模型制备成功。根据病理学切片和肺含水率评定肺损伤程度，测定SOD活性和MDA含量，应用荧光定量PCR技术和Western blot技术测定ERK1/2和HO-1的表达，判断ERK1/2通路在内毒素休克大鼠肺脏HO-1表达过程中的作用。
结果 SS组的病理学评分、肺含水率、MDA含量明显高于S组和E组(P均＜0.05)，但低于SE组(P＜0.05); SS组SOD活性明显低于S组和E组(P均＜0.05)，但高于SE组(P均＜0.05); SS组ERK1/2蛋白、HO-1 mRNA和蛋白表达明显高于SE组、S组和E组(P＜0.05);上述指标在S组和E组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。
结论内毒素休克大鼠给予ERK1/2通路的抑制剂后，肺损伤加重，其机制可能与ERK1/2被阻断后HO-1表达减少有关。