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目的大量证据表明肥胖为多种癌症发生的独立危险因素,而2型糖尿病(Type 2 Diabetes,T2D)与肥胖关系密切,并可以通过多种途径为肿瘤的发生、发展及转移提供适宜的环境。内皮素(Endothelin,ET)异常是肥胖症与T2D的共同并发症,除了可以导致内皮功能障碍(Endothelial Dysfunction,ED)引起血管病变、心血管疾病及终末器官损害,内皮素轴异常可影响多种信号通路并在癌症的发生、发展中发挥重要的作用,其中内皮素-1(ET-1)与临床最为相关。DNA损伤可导致癌变,其水平可以反映个体潜在患癌风险。外科减重手术对肥胖症及T2D的长期治疗效果显著,其中,袖状胃切除术(Sleeve Gastrectomy,SG)已经成为全世界开展最多的减重术式,其手术方式简单,术后并发症少。许多临床研究表明,减重手术可以降低患者的癌症发生率,但涉及其具体机制的基础研究尚十分匮乏。因此,本研究通过对高脂饲料(High-Fat Die,HFD)喂养联合链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)注射所诱导的肥胖症合并T2D的Wistar大鼠实施SG,于术后检测大鼠肺脏ET-1轴基因转录和蛋白表达水平变化,并评估肺脏细胞DNA损伤水平,探究SG对肥胖症合并T2D大鼠肺脏ET-1轴及DNA损伤的影响,以明确其在发挥降低肺癌发生风险中的作用机制。材料和方法本实验将大鼠随机分为3个鼠龄相同的组,一组为始终以普通饲料喂养且不加任何干预的正常对照组(Control,C组),另外两组通过高脂饲料喂养联合腹腔内STZ注射构建肥胖症合并T2D模型,并分别对造模成功的(空腹血糖≥11.1mmol/L)大鼠实施假手术(Sham,SH组)及SG(SG组)。三组大鼠分别于术前及术后第1、2、4、6、8、10、12周测量体重、当日进食量以及空腹血糖(Fasting Blood Glucose,FBG);在术前及术后第4、8、12周行口服糖耐量试验(Oral Glucose Tolerance Test,OGTT),并计算曲线下面积(Area Under Curve,AUC)。每组分别于术后第4、8、12周每次随机挑选5只大鼠留取空腹血清后安乐死,并收集肺组织标本。血液标本利用酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)测定空腹血清胰岛素(Fasting Insulin,FINS)水平,以计算大鼠胰岛素抵抗指数(Homa-IR=FBG*FINS/22.5);部分肺组织置于-80℃储存,用聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction,PCR)及蛋白质印迹法(Western Blot,WB)检测大鼠肺脏ET-1轴基因和蛋白表达水平变化;部分肺组织制作石蜡切片,利用免疫组化法γ-H2AX标记肺脏细胞核中的DNA双链断裂(Double-Strand Break,DSB)并进行半定量分析以评估DNA损伤水平,对比三组肺癌发生风险。结果每组最终纳入15只大鼠至统计结果分析。对比SH组,SG组体重、进食量、空腹血糖、口服糖耐量及胰岛素敏感性均得到明显改善。此外,SG组大鼠肺脏ET-1轴基因及蛋白表达好转,细胞核DNA损伤减少,肺癌发生风险降低。结论除了在减轻体重及改善糖代谢中发挥作用,SG可以降低肥胖症合并T2D大鼠肺脏的DNA损伤,还可以通过纠正ET-1轴的异常改善内皮功能并降低肺癌的发生风险。