目的:探索遗传性耳聋家系的相关基因,为耳聋家庭提供一定的遗传咨询及婚育指导。耳聋是人类交流障碍最常见的疾病,遗传因素为其目前最主要的病因,而听力正常人群亦可能携带一定的致聋基因变异,这也是耳聋发病率居高不下的重要原因之一。随着国内外研究人员对遗传性耳聋的探索,已确定的致聋基因日益增加,仍有部分耳聋基因未被发现。本课题分析研究了2个迟发性语后聋家系,确定致聋基因,丰富遗传性耳聋基因的突变谱。方法:收集耳聋家系,采集病例信息,2个家系分别编号为:HBX、HBJ。对家系成员做听力检查确定耳聋患者数并初步判定遗传性质,收集家系成员的外周静脉血液样本,提取基因组DNA,PCR扩增后进行样本测序,首先筛查我国一线致聋基因,包括GJB2、SLC26A4以及线粒体基因12S r RNA。筛查结果为阳性者,分析患者的临床表型与基因型的相关性,提供遗传咨询于耳聋患者及家庭成员;结果为阴性者,进一步行耳聋基因组高通量测序,对可疑的致病基因进行分析,结果为阳性者,对该突变点进行PCR扩增,扩增后产物可行Sanger测序验证;检测结果仍为阴性者,将考虑行全外显子组测序。结果:1本课题组首次发现了中国人群中较少见的KCNQ4基因突变,c.887G>A,该位点突变位于KCNQ4基因第6外显子,直接导致氨基酸(p.G296D)的错义突变,c.887 G>A突变在常染色体显性遗传的非综合征型耳聋家系(HBJ家系)内与耳聋表型呈共分离状态,此突变位点在电压-门控钾通道的其他家族成员中具有高度保守性。该家系患者均为语后聋,发病年龄在15~25岁,表现为感音神经性耳聋,患者早期表现为高频听力下降,而后逐渐累及中、低频。该突变尚未见报道。2在另一个常染色体显性遗传的非综合症型耳聋家系(HBX家系)中未检测出基因的明确突变,家系内耳聋患者临床表型一致,发病年龄在10~20岁,语后聋,均为感音神经性耳聋,听力图示全频听力下降。基于下一代测序技术及外显子捕获新一代技术,利用耳聋基因组高通量测序,未发现明确的致聋基因,提示此家系可由一些罕见耳聋基因或未知因素所致,并考虑进行全外显子组测序。结论:1由于遗传性耳聋存在遗传异质性,不同的临床表型可由同一基因不同位点的突变所致,甚至同一基因的同一突变在同家系的不同个体之间其临床表型也可能不同;不同基因的突变亦可导致同一种临床表型。2大量耳聋患者的致病因素仍不明确,遗传性耳聋的致病基因数据库仍需完善。