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背景与目的:
遗传变异与复杂疾病的风险评估在胃癌的预防和控制战略中发挥着举足轻重的作用。进行候选基因内部及其上下游的基因变异的筛选及鉴定可明确胃癌遗传易感性。本研究利用生物信息学方法选择与胃癌及其癌前疾病发病风险相关的IL-1B、IL-8、TLR4、PTPN11、PGC、PGA、MUC1七个候选基因潜在功能性标签寡核苷酸多态(tagSNP),通过进行单个或多个基因多态性与中国北方人群胃疾病发病风险的关联分析,寻找高风险基因多念群,从而为胃癌高危人群预警提供实验依据,为早期诊断以及有针对性的预防和个体化治疗提供理论基础。
方法:
利用生物信息学软件Haploview及FastSNP进行胃癌及其癌前疾病发病风险相关候选基因的tagSNP的筛选及功能预测。利用Scqucnom MassARRAY高通量技术平台(Scquenom Inc.,San Diego,CA),中国北方321例对照者、191例胃萎缩者及218例胃癌病例进行25个tagSNP位点的基因分型检测。利用PLINK、SPSS、MDR统计软件进行数据的统计分析。
结果:
我们筛选得到25个具有潜在功能的tagSNP,与基因序列中80个SNP连锁不平衡(LD)相关系数平均为97.3％。单一位点关联分析结果发现,共有3个tagSNP与胃癌发病风险相关;PGC rs4711690 CG型或GG型者与CC型者相比,胃癌发病风险降低,OR值分别是0.66(95％CI;0.46,0.96,p=0.029)、0.32(95％CI;0.15,0.70,p=0.004);PGC rs9471643 CG或(CG+CC)型者与GG型者相比,胃癌发病风险亦降低,OR值分别是0.67(95％CI;0.47,0.97)、0.68(95％CI;0.48,0.97);PGA rs12799829 CT型的胃癌发病风险是CC型者的5.21倍(95％CI;1.06,25.48,p=0.042)。另有3个tagSNP与胃萎缩发病风险相关;PGCrs4711690 CG型或(CG+GG)型者与CC型者相比,胃萎缩发病风险降低,OR值分别为0.66(95％CI;0.45,0.97)、0.68(95％CI:0.47,0.97);IL-1B rs1143643GG型与CG+GG)型相比以及rs1143627 CC型与(TC+TT)型者相比,均可增加GA发病风险,OR值分别是1.61(95％CI:1.04,2.50,p=0.032)、1.62(95％CI:1.06,2.48,p=0.027)。利用多因子降维法(MDR)进行SNP-SNP交互作用分析,结果发现IL-1B rs1143643-IL1B rs1143623-PTPN11 rs12229892-PGC rs9471643SNPs多态群间存在显著的交互作用,预测胃癌的最大准确性(maxmized testaccuracy,TA)为65％,交叉检验一致度(cross-validation consistency,CVC)为10/10(empirieal p=0.001)。PGC rs4711690和rs9471643多态可直接影响不同性别者血清PGⅡ水平。女性PGC rs4711690 GG型或GC型者比CC型者PGⅡ水平低,p值分别是0.02及0.003,而男性PGC rs9471643 CC型者比GG型者的PGⅡ水平高(p=0.038)。
结论:
从IL-1B、IL-8、TLR4、PTPN11、PGC、PGA、MUC1等7个候选基因中筛出25个具有潜在功能的tagSNP。其中,PGC rs4711690和rs9471643、PGArs12799829、IL-1B rs1143643和rs1143627与胃癌或胃萎缩发病风险相关。IL-1Brs1143643-IL1B rs1143623-PTPN11 rs12229892-PGC rs9471643可能为胃癌发病高风险基因多态群。PGC rs4711690和rs9471643可以影响不同性别者血清PGⅡ水平。