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本文从以下两部分进行了阐述： 第一部分：家族性高胆固醇血症患者致病基因筛查 目的：筛查家族性高胆固醇血症（FH）致病基因并探讨其与临床表型的关系。 方法：①收集80例符合中国FH诊断标准的患者，询问病史，问卷调查，常规生化检查，并采集外周静脉血；②目标基因靶向捕获测序，筛查基因突变；③分析患者是否存在三个已知致病基因低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B100（APOB100）及前蛋白转化酶枯草溶菌素（PCSK9）突变；④Sanger测序验证基因变异携带者的基因型。 结果：①80例FH患者血浆胆固醇水平8.9(7.71–10.76)mmol/L，高于FH临床诊断标准；②发现23例已知致病基因已知变异；另有一例携带血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）基因突变位点K319R，而且未筛查到已知致病基因突变；③一代验证确定携带者的变异位点。 结论：对80例FH患者DNA进行测序，发现其中23例患者携带已报道的已知致病突变或可能致病突变；另有1例患者携带ANGPTL3基因突变位点K319R，且未筛查到已知致病基因突变，该基因可能为新的致病基因。 第二部分：血管生成素样蛋白3基因突变体K319R对细胞胆固醇代谢的影响 目的：探讨FH可能的新致病基因血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）基因突变体K319R对细胞胆固醇代谢的影响。 方法：①根据野生型质粒WT，构建突变型质粒K319R并一代测序验证，体外转染至HepG2细胞；②提取细胞内RNA；③将RNA进行测序，用RNA测序分析全基因表达谱；④用Gene Ontology（GO）分析的方法，分析变化最明显的基因。 结果：①差异表达基因分析显示，ANGPTL3变异组与对照组相比，2097个基因表达量有显著差异，其中有1226个基因表达上调，另外871个基因表达下调；②用Gene Ontology（GO）分析的方法，将这些基因分组，表达上调的基因在胆固醇代谢途径中富集；③ANGPTL3变异组与对照组相比，载脂蛋白B100（apolipoprotein B100，APOB100）、固醇调节元件结合蛋白1（sterol regulatory element binding protein-1，SREBP-1）等表达上调的基因被注释为胆固醇代谢途径相关基因。 结论：ANGPTL3表达异常的情况下，影响胆固醇生物合成过程。