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背景：大量研究已经证实结核病的发生、发展与宿主遗传因素和环境因素的共同作用相关,同时大量遗传易感性相关基因(如HLA、VDR、NRAMP1、SP110、IFN—γ TLR2、IL-12RB1等)及传统宏观因素(吸烟、经济状况、通风、BCG接种史、病人接触史等)与结核病的相关性已经被认识。但现代流行病学病因模型认为,这些影响结核病发生发展的基因、环境因素间除外单独作用,还存在大量基因-基因、基因-环境因素以及环境因素间的相互作用,仅考虑某个(些)因素与结核病之间的关系,难以真正阐明结核病病因和发病机制,但目前相关多基因、多环境因素间的交互作用在结核病发生、发展中影响的研究相对缺乏。结核分枝杆菌(MTB)在人体内以有菌细胞免疫为主,巨噬细胞是MTB最主要的宿主细胞和效应细胞,其活性和功能对于MTB的免疫应答以及感染后的转归起着十分关键的作用。因此,可影响巨噬细胞功能、活性的相关基因VDR、NRAMP1和SP110等基因备受关注,探讨这三个基因和环境因素在结核病发生中的交互作用,对于理解认识其病因有重要意义。大量流行病学研究和系统评价结果显示,遗传因素存在显著地区和人群差异。在中国人群中,VDR-FokI (ff)、NRAMP1-3’UTR (TGTG+-)与结核病存在较稳定且较强的联系(OR≥2.0,95%CI下限大于1)。目前关于SP110基因与结核病易感性相关性研究为数尚不多,且报道的结论并不一致,对此进行的系统评价也未发现SP110基因与结核病的明显关联,结果并不像当初设想。推测可能与SNP多态性位点检测覆盖不全、相关研究对象数量不够等有关。综上所述,本研究第一部分将采用传统病例对照研究方法,扩大检测SP110基因SNP位点数量,采用灵敏度、特异度均较高的高分辨熔解曲线分析技术(high-resolution melting analysis, HRM)检钡SNPs,以进一步明确或验证本地区SP110基因多态性与结核病的关联性,并为第二步研究交互作用评价位点的选择提供依据。第二部分将采用单纯病例研究方法,结合前期研究结果,选择被大多数研究认可与结核病相关的环境因素(吸烟、结核病病例接触史、居室经常通风等)和易感基因位点(VDR-FokI、NRAMP1-3’UTR以及SP110基因位点),重点探讨它们间的交互作用,为进一步认识、理解结核病病因和机制及深入研究奠定基础。第一部分SP110基因多态性与肺结核病关联的病例对照研究研究方法：以重庆市结核病防治所和重庆市沙坪坝区疾病预防控制中心(结核病防治所)连续收集的新确诊的肺结核病病例作为病例组(排除伴其他传染病和肿瘤等慢性疾病患者)；以献血中心、体检中心同期收集的健康成人作为对照组,要求年龄和性别与病例组成组匹配。每个对象均采用面对面询问方式填写调查表,提取全血基因组DNA,并采用HRM方法进行SP110基因20个位点多态性检测。最终完成所有信息收集、标本检测的病例和对照分别为198和195人。主要结果与结论：1.人均年收入(少与8000元)、结核病患者接触史、吸烟(被动吸烟)、人居平均面积(小于10m2)、居室不通风、工作强度(偏重)是本地区结核病发生的危险因素(OR值及OR95%CI下限均大于1)；未见卡介苗(BCG)接种史和睡眠时间长短与结核病间的明显相关性(P>0.05)。2.SP110基因20个位点中,未检测出sp110int10的多态性。3. rs722555G/G、rs1135791C/T和rs2114592T/T可能是本地区结核病发生的危险因素(OR值及OR95%CI下限均大于1)。4.rs722555G/G、吸烟、结核病患者接触史进入多因素非条件logistic回归模型,各因素OR值及OR95%CI值与因素单独存在时有明显差异,这三个因素可能是本地区结核病的独立危险因素,同时相互间存在一定的交互作用。第二部分VDR、NRAMP1、SP110基因与环境因素在肺结核病中交互作用的单纯病例研究研究方法：在重庆市结核病防治所和重庆市沙坪坝区疾病预防控制中心(结核病防治所)连续收集新确诊、居住本地10年以上的肺结核病病例组成研究对象。每个对象均面对面调查结核病主要相关因素(吸烟、结核病病例接触史、居室经常通风等)暴露情况,并采用高分辨熔解曲线分析(high-resolution melting analysis, HRM)方法检测VDR-FokI、NRAMP1-3’UTR以及SP110基因rs722555多态性。最终完成所有信息收集和标本检测的病例共426人纳入分析。把具备某一个环境因素(或基因型)的病例作为“病例组”,而其他病例作为“对照组”,计算P值、OR值及OR95%CI以评价相互间的交互作用。主要结果与结论：1.426名病例年龄、性别等基本特征与一般病例类似。2.rs722555、VDR-Fok I和NRAMP1-3’UTR基因型分布符合遗传平衡状态(Hardy-Weinberg检验)。3.rs722555(G/G)与吸烟和结核病病例接触史、VDR-Fok I (ff)与吸烟、居室不通风和结核病病例接触史以及NRAMP1-3’UTR (TGTG+/-)与吸烟间存在一定交互作用。4.rs722555与VDR-Fok I、VDR-Fok I与NRAMP1-3’UTR存在交互作用,未见rs722555与NRAMP1-3’UTR间的交互作用。本研究进一步证实了本地区结核病相关环境因素和宿主遗传因素,并发现部分因素间存在一定交互作用。本研究结果对于深入了解结核病的流行病学病因,指导结核病防控有一定帮助。