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背景：糖尿病(Diabetes Mellitus)是一组以慢性血液循环中葡萄糖(简称血糖)水平增高为特征的代谢性疾病,是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷而引起,是由于机体胰岛素水平绝对或相对不足导致的机体代谢功能异常而造成的慢性疾病,糖尿病分为I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)、Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、和妊娠引起的糖尿病。糖尿病是临床常见病,而且发病率逐年增高,该病是动脉动脉粥样硬化发生的原因之一。动脉动脉粥样硬化(Atherosclerosis)是一组动脉硬化的血管病中最常见、最重要的一种。冠状动脉粥样硬化心脏病(Coronary atherosclerotic heart disease,冠心病)是由于供应心脏的冠状动脉发生动脉粥样硬化,导致冠状动脉狭窄,当冠状动脉狭窄达到一定的程度,心肌组织的血液供应受到影响,心肌组织能量供应底物下降、氧气供应不能满足心脏组织的需要。糖尿病是冠心病发生的独立危险因素。和糖尿病一样,冠心病是临床另一常见疾病、多发病,该病是西方发达国家人群最常见的死亡原因。糖尿病和冠心病是两个独立的疾病,但是在临床上,这两种疾病通常同时存在。心肌梗死是冠心病的常见表现形式之一,冠心病同时伴有糖尿病的患者一旦发生心肌梗死,其临床预后通常较冠心病但是不伴有糖尿病患者的预后更差,然而造成上述现象的内在机制不明。白细胞介素-33(Interlukin-33, IL-33)是2005年新发现的细胞因子,其分子量为30kD。IL-33和炎症细胞因子IL-1α,IL-1β和IL-18属于IL-1同一个细胞因子家族,它通过与细胞表面的ST-2L受体结合而发挥其生物学作用,而机体的许多细胞都能表达IL-33和ST-2L受体。已报道IL-33具有保护心肌组织,抗心肌组织纤维化,抗动脉粥样硬化以及缓解慢性炎症的作用。本博士学位课题旨在利用糖尿病动物和细胞模型探索IL-33在糖尿病心肌对缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion injury)易感性增高中的作用：同时研究IL-33抗心肌缺氧/再灌注损伤的细胞内分子机制。方法：本研究分为动物模型和细胞实验两部分。动物研究：通过给8周龄小鼠(C57BL6)腹腔注射链佐星(Stroptozotocin, STZ)造成小鼠糖尿病模型,糖尿病诱发8周后再给糖尿病小鼠进行开胸手术并结扎冠状动脉左前降支(LAD)45分钟后再释放,以造成心肌缺血/再灌注模型。通过组织免疫荧光染色、Western Blot观察心肌组织IL-33的表达,Evans蓝+TTC染色评估心肌梗死面积,TUNNEL和细胞凋亡ELISA检测心肌细胞凋亡和小鼠压力-容积分析系统测定心功能；以明确糖尿病对心肌IL-33表达的变化的影响,以及IL-33变化对心肌缺血/再灌注损伤的影响。细胞研究：培养心肌细胞,经高糖培养后再经缺氧/复氧处理,以模拟体内的高糖血症和缺血/再灌注的环境,并以外源性IL-33干预,以明确IL-33在心肌缺氧/复氧损伤中的作用及细胞内机制。结果：1.小鼠(C57BL/6)连续三天腹腔注射链佐星(Streptozotocin,50mg/kg)后成功诱导小鼠糖尿病模型；结扎小鼠心脏左前降支(LAD)然后释放可以造成心肌缺血/再灌注损伤、心肌组织坏死；培养心肌细胞经高糖和缺氧/复氧处理后均导致心肌细胞过氧应急。2.糖尿病导致小鼠心肌组织IL-33、DGKzeta表达下降、PKC βⅡ过度激活；糖尿病导致小鼠在心肌缺血/再灌注(I/R)处理,心肌梗死面积增加,凋亡加剧,心脏功能恶化；外源性重组IL-33处理糖尿病小鼠可减少心肌梗塞面积、缓解I/R诱导的心肌细胞凋亡,改善心功能。3.外源性重组IL-33能减少A/R引起心肌细胞损伤；外源性重组IL-33通过上调DGKzeta,从而抑制PKCβⅡ磷酸化及其下游信号JNK的激活,缓解缺氧/复氧(A/R)引起的心肌细胞凋亡。结论：1.糖尿病能导致心肌组织IL-33的表达降低,从而导致糖尿病心肌对缺血/再灌注损伤易感性增加；2.糖尿病心肌组织工L-33蛋白水平降低,从而降低DGKzeta水平而进一步激活PKCβⅡ,是糖尿病心肌对缺血/再灌注损伤易感性增加的机制；3.外源性重组IL-33能通过增加DGKzeta的表达,从而抑制PKCβⅡ/JNK信号通路而保护心肌,抗心肌缺血/再灌注损伤。