稀土掺杂近红外发光纳米材料制备及其肿瘤靶向荧光成像应用

来源 :中国科学院大学(中国科学院西安光学精密机械研究所) | 被引量 : 1次 | 上传用户:zcxwlh
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稀土掺杂纳米材料已广泛应用在荧光显示、激光、信息传输等领域,尤其是在生物成像方面具有很大的应用前景。成像技术能够直观显示活体动物体内的细胞活动和病灶演变,是生物检测及诊断技术中的强有力手段,正在被越来越广泛地应用于医学及生物学等领域。稀土纳米材料因其高荧光强度、低成本、快速反馈、高灵敏、无辐射等特点在生物荧光成像中展示出了卓越的优势。在肿瘤诊断学中,荧光成像可被用来监测药物分子与肿瘤细胞的相互作用。尤其是近红外(NIR)荧光成像,拥有可忽略的组织散射、吸收及组织自荧光和极高的信噪比,可以在活体成像中监测生物组织内部的实时动态过程。然而,在生物成像中,除了需要提高荧光纳米材料(NPs)的荧光强度以外,还必须使其具备良好的生物相容性和对于病灶或肿瘤的靶向能力,这是NPs可以充分富集在病灶或肿瘤部位并大幅提高荧光信号强度的关键。为了解决以上难题,本论文主要研究了新型近红外激发-近红外发射的稀土掺杂纳米材料的制备、表征、修饰及其生物成像应用。研究内容和结果分为以下三个部分:1、通过液相法设计合成了一种正交晶系的近红外-近红外型荧光纳米材料K5Nd Li2F10(KNLF)。在808 nm激发下,KNLF具有高效的1056 nm荧光发射特性,其量子产率达到13.3%、寿命为130μs,显著高于已商业化的染料分子成像探针。KNLF纳米材料在生物仿体和新鲜猪肉组织中的荧光穿透深度分别达到3.5 cm和2 cm,表现出比传统上转换材料和量子点材料更强的生物组织穿透能力。荧光光谱测试证明KNLF的三种分散液体系(去离子水、PBS、FBS)经70m W/cm2的808nm激光持续照射2 h后均可维持初值60%以上的荧光强度,具有良好的荧光稳定性,可用于活体小鼠的皮下高质量(信噪比>10:1)荧光成像。对KNLF纳米材料的毒性和体内分布的研究表明,该材料具有非常高的生物相容性和可忽略的细胞毒性。随后构建了荷瘤小鼠的肿瘤成像模型,在EPR效应下,通过尾静脉注射KNLF纳米材料实现了在肿瘤部位的非特异性累积从而可以进行肿瘤细胞的初步荧光标记和定位。因此基于该纳米材料有望为未来临床应用提供一种肿瘤的早期高效探测和诊断的荧光成像技术。2、以优化的水热合成方法制备了一种新型生物相容的、808 nm激发887 nm发射的层状结构荧光纳米材料K5HoLi2F10(KHLF)。该纳米材料具有较高的近红外荧光发射效率和优异的发光稳定性,在功率密度为1 W/cm2的808 nm激光连续照射2 h条件下,KHLF粉末和分散液的荧光强度依然可以维持原始强度的95.12%和95.02%。构建了小鼠的体内荧光长期监控模型(1小时-14天),利用KHLF纳米材料实现了对小鼠体内荧光信号分布和代谢过程的实时探测,它在生物体内的最高成像信噪比达到14:1,处于活体成像领域内的领先水平。该材料还表现出低生物毒性,高成像灵敏度以及成像后的快速代谢能力,因此在生物体内的无创成像监测和诊断方面具有很大的应用潜力。这种近红外纳米材料还具备较好的光热性能,用4 W/cm2的808 nm激光持续照射4 min,KHLF分散液(15mg/mL)的温度超过了50℃,可作为高效光热介质应用在肿瘤的治疗过程。3、利用表面改性方法对KHLF纳米材料进行3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)修饰,之后将叶酸(FA)共价连接到材料表面,使其具有了良好的水溶性和针对宫颈癌(Hela)细胞的肿瘤靶向能力。经FA修饰后的纳米材料水溶液依然可以维持修饰前荧光强度的80%以上,可以满足后续的活体肿瘤靶向成像强度需求。最后建立了Hela荷瘤小鼠的肿瘤靶向成像模型,通过设计不同对照组进行荧光成像实验,结果表明了经修饰改性后的纳米材料能够准确靶向地在Hela肿瘤细胞上富集并产生极强的荧光信号,因而可以实现对小鼠体内的Hela细胞进行早期的探测和诊断。
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