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特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种不明原因的肺间质炎症性疾病。有研究显示IPF患者肺组织中的自分泌运动因子(autotaxin)和支气管肺泡灌洗液和呼出凝析液中的溶血磷脂酸(LPA)浓度均增高。因此，通过抑制autotaxin，有望实现对IPF进行治疗。Galapagos公司于2015年研发得到化合物GLPG1690，其母环为咪唑并[1,2-a]吡啶;在小鼠烟草烟雾COPD模型中的测定结果显示，该化合物可选择性抑制autotaxin，表现出良好的治疗IPF活性。
本课题以文献报道和实验室前期研究为基础，在总结GLPG1690衍生物构效关系的基础上，设计并在实验室内合成得到咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物。使用Alamar Blue方法，对血液病细胞mv4-11，肺癌细胞A549进行体外活性测试。在目标化合物的设计中，采取电子等排体替换等原理，设计了15个未见文献报道的新化合物。在目标化合物合成中，经合成路线的设计、预实验进行优化等，最终选择其合成路线为:以2-氨基-5-溴吡啶和马来酸酐为起始原料，经过环合、氯代、酯化，得到目标化合物母核结构;再以对羧基苯硼酸(间羧基苯硼酸、对氨基苯硼酸频哪醇酯、间氨基苯硼酸频哪醇酯等)为原料，经酰胺缩合，得侧链结构片断;之后，将母核结构和侧链片断经水解反应、酰胺化反应和Suzuki反应等，最终在实验室内合成得到15个目标化合物。所得化合物经MS、1H-NMR和13C-NMR确证其结构，均未见文献报道。
对所得目标化合物进行了细胞水平的药理活性测试，结果显示，所得化合物中，化合物20、27、29、30对人血液病细胞有显著的生物活性，其IC50值分别为25μM、10.5μM、20.5μM、9.2μM;化合物20、21、22、24、25、26、27、28对肺癌细胞有显著的抑制活性，其IC50值分别为31.8μM、2.4μM、4.8μM、10.8μM、3.4μM、0.78μM、10.9μM、5.0μM。结果显示，化合物21、化合物26的活性相对较好，这两个化合物有相同的链状烷基基团，对其结构和活性进行初步分析发现，链状烷基基团有利于增强化合物抑制肺癌细胞增殖的生物活性。本论文对合成路线中的重要中间体和目标化合物合成工艺进行了优化，总收率达到30％-40％。
本课题以文献报道和实验室前期研究为基础，在总结GLPG1690衍生物构效关系的基础上，设计并在实验室内合成得到咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物。使用Alamar Blue方法，对血液病细胞mv4-11，肺癌细胞A549进行体外活性测试。在目标化合物的设计中，采取电子等排体替换等原理，设计了15个未见文献报道的新化合物。在目标化合物合成中，经合成路线的设计、预实验进行优化等，最终选择其合成路线为:以2-氨基-5-溴吡啶和马来酸酐为起始原料，经过环合、氯代、酯化，得到目标化合物母核结构;再以对羧基苯硼酸(间羧基苯硼酸、对氨基苯硼酸频哪醇酯、间氨基苯硼酸频哪醇酯等)为原料，经酰胺缩合，得侧链结构片断;之后，将母核结构和侧链片断经水解反应、酰胺化反应和Suzuki反应等，最终在实验室内合成得到15个目标化合物。所得化合物经MS、1H-NMR和13C-NMR确证其结构，均未见文献报道。
对所得目标化合物进行了细胞水平的药理活性测试，结果显示，所得化合物中，化合物20、27、29、30对人血液病细胞有显著的生物活性，其IC50值分别为25μM、10.5μM、20.5μM、9.2μM;化合物20、21、22、24、25、26、27、28对肺癌细胞有显著的抑制活性，其IC50值分别为31.8μM、2.4μM、4.8μM、10.8μM、3.4μM、0.78μM、10.9μM、5.0μM。结果显示，化合物21、化合物26的活性相对较好，这两个化合物有相同的链状烷基基团，对其结构和活性进行初步分析发现，链状烷基基团有利于增强化合物抑制肺癌细胞增殖的生物活性。本论文对合成路线中的重要中间体和目标化合物合成工艺进行了优化，总收率达到30％-40％。