【摘 要】
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目的:在我国,肺癌的发病率和死亡率均居首位,大多数肺癌患者被发现时已处于中晚期,总体五年生存率偏低。石斛提取物毛兰素被发现是一种具有潜力的治疗恶性肿瘤的天然化合物,其抗肿瘤效果已在多种癌症中得到研究和证实,如肝癌和结直肠癌等,但在肺癌中的研究尚处于起步阶段。目前未见毛兰素作用于肺癌代谢的相关研究报道。快速增殖的肿瘤细胞高度依赖嘧啶从头合成代谢提供源源不断的脱氧核糖核苷酸。探究抑制肺癌细胞嘧啶合成药
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目的:在我国,肺癌的发病率和死亡率均居首位,大多数肺癌患者被发现时已处于中晚期,总体五年生存率偏低。石斛提取物毛兰素被发现是一种具有潜力的治疗恶性肿瘤的天然化合物,其抗肿瘤效果已在多种癌症中得到研究和证实,如肝癌和结直肠癌等,但在肺癌中的研究尚处于起步阶段。目前未见毛兰素作用于肺癌代谢的相关研究报道。快速增殖的肿瘤细胞高度依赖嘧啶从头合成代谢提供源源不断的脱氧核糖核苷酸。探究抑制肺癌细胞嘧啶合成药物及其作用机制或可为肺癌治疗发展提供帮助。本课题围绕毛兰素抗肺癌的效果及其分子作用机制,从以下方面开展研究:（1）明确毛兰素抑制肺癌细胞增殖,促进肺癌细胞凋亡,诱导肺癌细胞NCIH1299、NCI-H460周期阻滞。（2）探讨毛兰素对肺癌细胞嘧啶合成代谢的作用,明确毛兰素可靶向mTOR,从而抑制mTOR-S6K-CAD信号轴调控的肺癌细胞嘧啶合成代谢。（3）体外细胞水平和体内水平验证毛兰素通过抑制mTOR-S6K-CAD信号轴的激活来抑制肺癌细胞的生长和增殖。方法:（1）通过CCK-8、平皿单克隆和流式细胞术实验探究毛兰素对NCIH1299和NCI-H460肺癌细胞增殖、凋亡和细胞周期的作用。（2）通过代谢组检测和转录组测序联合分析探索毛兰素对肺癌细胞嘧啶合成代谢的作用。（3）通过生物信息学分析、柔性分子对接和分子动力学模拟、Western blot等实验探索毛兰素靶向mTOR的能力。（4）通过敲低过表达实验、镜下观察、流式细胞术、平皿单克隆和Western blot等实验体外水平证实毛兰素通过抑制mTOR-S6K-CAD信号轴的激活抑制肺癌细胞增殖。（5）通过构建H460细胞皮下荷瘤裸鼠模型,体内实验证实毛兰素通过抑制mTOR-S6K-CAD信号轴的激活抑制肺癌细胞增殖。结果:（1）毛兰素可抑制NCI-H1299和NCI-H460肺癌细胞增殖,诱导肺癌细胞凋亡,并将肺癌细胞周期阻滞在G2/M期。（2）毛兰素通过靶向mTOR后抑制mTOR的激活,进而减弱mTOR-S6K-CAD信号轴的磷酸化激活和嘧啶合成代谢。（3）过表达mTOR可拮抗毛兰素诱导的肺癌细胞凋亡和G2/M期阻滞。敲低CAD可促进毛兰素诱导的肺癌细胞凋亡和G2/M期阻滞。（4）荷瘤裸鼠实验结果证实,毛兰素可在体内抑制mTOR-S6K-CAD信号轴的磷酸化激活及肺癌细胞增殖。补充mTOR激动剂3BDO及外源性尿嘧啶可显著拮抗毛兰素在体内的抗肺癌效果。结论:毛兰素通过作用于mTOR,抑制mTOR-S6K-CAD信号轴的磷酸化激活,在体内和体外抑制嘧啶合成代谢而发挥抗肺癌作用。
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