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我国乃至世界的流行病学调查发现,癫痫患病率、发病率仍居高不下,已成为仅次于头痛的第二大神经系统常见病症,严重影响了患者的健康以及生活质量,给个人、家庭以及社会造成了沉重负担。关于癫痫的发作机制尚未完全阐述清楚,目前治疗方式以抗癫痫药物治疗为主,但仍有20%～30%的患者治疗无效。由于癫痫发作机制以及药物作用机制的复杂性,遗传因素成为影响用药疗效的重要因素。因此根据真实情况下用药效果,基于药物基因组学,通过个性化用药疗效识别较高治疗效果的亚组,以图更好地控制癫痫发作。本研究以于临沂市人民医院确诊,并长期接受抗癫痫药物治疗的癫痫患者为研究对象,分别研究单用丙戊酸钠、拉莫三嗪与卡马西平癫痫患者的治疗效果。运用logistic回归分析筛选与疗效有关的SNP,建立贝叶斯累加回归树模型,识别出具有较高治疗效果的亚组,使癫痫患者个性化选择用药。最后根据随机森林模型确定癫痫患者有效用药剂量。研究结果:1.单用丙戊酸钠队列中共147人,有效者为127人,占比86.39%。最小年龄为3岁,最大为65岁,年龄的中位数及其四分位数分别为24岁、16.25岁和37岁;首次发作年龄最小者为1岁,最大者为64岁,首次发作年龄的中位数及其四分位数分别为19岁、10岁和32.5岁;每天最低用药剂量为50mg,最高剂量为1500mg,用药剂量的中位数及其四分位数分别为400mg、270mg和600mg;最短用药时长为365天,最长为2823天,用药时长中位数及其四分位数分别为1262天、797.5天和1736天;单用丙戊酸钠治疗者中发作类型以强直-阵挛性发作为主,占64.63%。2.单个SNP与丙戊酸钠疗效做logistic回归分析,筛选出与丙戊酸钠疗效有关的 SNP 位点共 9 个,包含 rs10068980(GABRA1)、rs12233719(UGT2B7)、rs28365063(UGT2B7)、rs15524(CYP3A5)、rs776746(CYP3A5)、rs2242480(CYP3A4)、rs4646440(CYP3A4)、rs2071197(HNF4A)、rs2894342(间隔区MLN;LINC01016)。SNP间的相互作用与丙戊酸钠疗效间的关系发现,两对SNP间的相互作用(rs12233719-rs15524和rs12233719-rs2894342)均与丙戊酸钠疗效有关。3.单用拉莫三嗪队列中共110人,有效者为90人,占比81.82%。最小年龄为8岁,最大为66岁,年龄的中位数及其四分位数分别为24岁、19岁和31岁;首次发作年龄最小者为1岁,最大者为53岁,首次发作年龄的中位数以及四分位数分别为20岁、13岁和24.75岁;每天最低用药剂量为25mg,最高剂量为600mg,中位数及其四分位数分别为100mg、50mg和100mg;最短用药时长362天,最长为2429天,中位数及其四分位数分别为1068天、705天和1492天;发作类型主要以强直-阵挛性发作为主,占64.55%。4.单个SNP与拉莫三嗪疗效做logistic回归分析,筛选出与拉莫三嗪疗效有关的 SNP 位点共 5 个,包含 rs1137101(LEPR)、rs2071197(HNF4A)、rs2304016(SCN2A)、rs3814055(NR1I2)和 rs7248240(CYP2A6)。5.单用卡马西平队列中共78人,有效者为64人,占比82.05%。最小年龄为9岁,最大为77岁,中位数及其四分位数分别为27岁、17岁和38岁;首次发作年龄最小者为1岁,最大者76岁,中位数及其四分位数分别为19岁、9岁和35.5岁;每天最低用药剂量为50mg,最高剂量为1200mg,中位数及其四分位数为200mg、200mg和400mg;最短用药时长为371天,最长为2799天,中位数及其四分位数分别为1062.5天、675天和1500天;发作类型以强直-阵挛性发作为主,占67.95%。6.单个SNP与卡马西平疗效做logistic回归分析,筛选出与卡马西平疗效有关的 SNP 位点仅 1 个,为 rs56113850(CYP2A6)。7.根据三种抗癫痫药物的BART模型,发现丙戊酸钠对于rs2242480与rs2894342基因型为野生型且rs12233719基因型为纯合型的癫痫患者效果更佳;卡马西平对于rs2242480为突变型且rs56113850、rs2304016基因型为野生型的癫痫患者治疗效果更佳;拉莫三嗪对于rs2242480基因型为野生型,rs12233719基因型为杂合性且rs2304016基因型为突变型效果更佳。8.丙戊酸钠控制癫痫有效的患者中,随机森林模型将110个癫痫患者分入8个亚组,其中单用丙戊酸钠有效且rs2242480基因为TT型者须服用较高剂量,约为770mg/天。研究结论:1.丙戊酸钠、拉莫三嗪和卡马西平三种药物疗效存在个体差异,基因变异可能为其重要原因。2.部分SNP间相互作用与丙戊酸钠疗效有关,SNP间的基因型组合可能会提高或降低癫痫疗效。3.依据药物基因组检测,根据SNP对癫痫患者做出个性化用药选择,识别出较高疗效的亚组及其亚组特征,可更好地指导患者选择用药。4.依据药物基因组检测,根据SNP对丙戊酸钠治疗有效者做出个性化剂量,识别出达到治疗效果的用药剂量,提高治疗效果及诊疗效率。