【摘 要】
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本论文应用分子生物学、细胞生物学和药理学常规方法建立了以孕激素受体为靶点的多种药物筛选模型,并应用于筛选评价结构全新的非甾体类孕激素受体拮抗剂。具体结果如下:运用
【出 处】
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中国科学院上海药物研究所 国家新药筛选中心 中国科学院上海药物研究所
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本论文应用分子生物学、细胞生物学和药理学常规方法建立了以孕激素受体为靶点的多种药物筛选模型,并应用于筛选评价结构全新的非甾体类孕激素受体拮抗剂。具体结果如下:运用分子克隆手段,构建了基于MMTV-LTR应答序列的孕激素受体报告基因质粒MMTV-pGL3。通过在CV-1细胞中共转染孕激素受体质粒和MMTV-pGL3,建立了检测孕激素受体活化转录药物筛选模型。对2个经受体竞争性结合试验发现的活性化合物应用上述模型进行了体外药理学特征考察,确定它们为孕激素受体(hPR-B)拮抗剂。选择其中活性较好的SH00019581与化学家合作开展构效关系研究,获得了一系列活性明显提高的拮抗性结构修饰改造物。其中代表化合物DYL-(6)-14的IC50值为79.8 nM,对多个甾体激素受体进行的交叉反应分析发现除对hAR有一定的拮抗作用外没有其他的交叉反应活性。初步的体内药效学实验结果提示此种结构类型具有抗孕酮作用。此外,通过钙流检测方法引建了以α4β2-nAChR和α3β4-nAChR(烟碱样乙酰胆碱受体)为靶点的功能性筛选模型。运用α4β2-nAChR筛选模型考察了初级筛选(SPA技术)发现的17个化合物之药理学特性。
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