【摘 要】
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CD4+ T细胞亚群中的Th17细胞能够分泌致炎性细胞因子IL-17A,参与到多种自身免疫性疾病的过程中。尽管T细胞内在的信号通路调控Th17细胞的分化已经被广泛揭示,然而来自于固有免疫系统中参与调节Th17细胞发育的信号却鲜为人知。本文中,我们发现了一种蛋白酶体激活因子,11S家族成员之一的REGγ,参与了对Th17细胞的分化和自身免疫性疾病发生发展的调控,REGy的缺失显著地加剧了自身免疫性神
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CD4+ T细胞亚群中的Th17细胞能够分泌致炎性细胞因子IL-17A,参与到多种自身免疫性疾病的过程中。尽管T细胞内在的信号通路调控Th17细胞的分化已经被广泛揭示,然而来自于固有免疫系统中参与调节Th17细胞发育的信号却鲜为人知。本文中,我们发现了一种蛋白酶体激活因子,11S家族成员之一的REGγ,参与了对Th17细胞的分化和自身免疫性疾病发生发展的调控,REGy的缺失显著地加剧了自身免疫性神经炎症并促进了小鼠体内Th17细胞的分化。在细胞水平层面,通过CD4+T细胞和树突状细胞（DCs）过继转移实验,我们发现REGγ对自身免疫性疾病EAE和Th17细胞发育的调控是由树突状细胞引起,而非T细胞本身的作用。REGγ基因敲除一方面增强了树突状细胞通过其表面整合素蛋白αvβ8加工前体TGF-β1（LatentTGF-β1）为活性TGF-β1的能力,使得更多活性TGF-β1的释放,另一方面提高了树突状细胞中促炎性细胞因子IL-6的分泌;TGF-β1和IL-6的上调共同促进了 Th17细胞的分化。从分子机制角度,我们鉴定出REGγ的靶蛋白IRF8,REGy能特异性地降解IRF8,从而下调树突状细胞表面整合素蛋白αvβ8的表达,导致活性TGF-β1的减少;同时,REGy通过对GSK3β的降解达到对IL-6的抑制作用,下调了 IL-6-JAK-STAT3信号;因此,REGγ通过以上效应,控制了体内Th17细胞的发育。总而言之,我们的研究发现了 REGy调控树突状细胞中IRF8和GSK3β的蛋白稳定性,影响了 DC-T细胞之间的“crosstalk”,进而实现对Th17细胞分化和自身免疫性疾病的调控。
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