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第一部分PLCE1基因多态与食管鳞癌遗传易感性的关联研究食管鳞癌是由包括饮食内容及饮食习惯等在内的环境因素以及遗传因素共同造成的恶性肿瘤性疾病,而目前对食管鳞癌的研究尚未发现能够独立驱动肿瘤发生的遗传突变机制,但最新的大型全基因组关联研究(GWAS)发现位于染色体10q23上的磷酸酯酶C类ε(PLCE1)基因第26外显子单核苷酸多态(SNP,rs2274223)与食管癌的发生高度关联,提示PLCE1基因在食管癌高发地区人群(中国西北地区人群)具有重要的遗传学和流行病学价值。由于目前对于PLCE1基因多态在食管癌低发地区人群(如我国华东地区人群)中与食管癌发病风险的关联以及其生物学功能影尚无深入研究,本研究进一步在我国华东地区人群中验证PLCE1基因多态与食管癌遗传易感性的关联并初步探索其可能的生物学功能。我们通过病例-对照的研究设计,在我国东部人群中选取1061例食管鳞癌及1211例对照入组,并利用TaqMan技术对PLCE1基因的多态位点(rs2274223和rs11187870)进行基因分型。在分型的基础上,我们进一步利用real-time PCR和免疫组化(IHC)的方法检测PLCE1在配对肿瘤/正常组织间以及不同基因型个体间的转录和表达差异。结果显示在我国东部人群中单核苷酸多态位点rs2274223与食管鳞癌的发病风险独立相关(adjusted OR,1.49;95%CI,1.03-2.17for GG VS.AA)。 Grs2274223Crs11187870单倍型相对升高食管鳞癌发病风险1.22倍(95%CI,1.04-1.42)。进一步的实验显示总体上肿瘤组织的PLCE1mRNA表达低于配对正常组织(0.067±0.016vs.0.264±0.067,P<0.05),并且免疫组化结果提示rs2274223GG基因型的患者的PLCE1蛋白表达水平低于AG基因型患者(0.40±0.22vs.1.33±0.32,P<0.05)。本研究表明PLCE1基因rs227422位点A>G变异可能降低PLCE1基因表达水平并增加食管鳞癌发病风险。第二部分RET融合基因在非小细胞肺癌中的鉴定及临床病理分析肺癌目前被认为是一个由多种遗传因素变异的累积过程,并可由若干种相互排斥的驱动突变分为相应的分子亚型,进一步指导相应靶向性药物的研发和应用。目前已知非小细胞肺癌(NSCLC),特别是肺腺癌中已知驱动突变包括EGFR、 KRAS、HER2、BRAF、ALK等基因的点突变、插入、缺失和融合等多种形式,特别是晚近亦有报道显示RET基因融合可能是肺癌中一种新的驱动突变的形式。由于尚缺乏对具有这类突变形式肿瘤的认知,本研究在中国人群非小细胞肺癌样本中对RET融合基因进行检测,并探索这类患者特有的临床病理学特点。通过逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、实时定量PCR (quantitative real-time PCR)等手段,在936例经手术切除的非小细胞肺癌组织cDNA样本中检测RET融合基因的发生情况,并利用荧光原位杂交技术(FISH)、和免疫组化技术(IHC)对其进行鉴定。此外我们同时对其中633例肺腺癌利用RT-PCR、FISH等方法对EGFR、KRAS、HER2、BRAF及ALK等驱动基因突变情况加以检测。临床病理资料收集包括年龄、性别、吸烟史、分期、分期、IASLC/ATS/ERS肺腺癌亚型,以及无复发生存(RFS)。在936例非小细胞肺癌中,我们共发现13例RET基因融合,与其他驱动突变无重合,其中11例发生于腺癌,2例发生于鳞癌；9例为KIF5B-RET融合,3例为CCDC6-RET融合,1例为NCOA4-RET融合。相较伴有EGFR基因突变或ALK基因融合的患者,携带RET融合基因的肺腺癌原发灶多呈现低分化(63.6%,P=0.029相比ALK, P=0.007相比EGFR),患者特征倾向年轻患者(≤60,72.7%),非吸烟者(81.8%),实体亚型(63.6%),早期出现N2淋巴结转移(54.4%)。其中位无复发生存(RFS)为20.6个月。研究显示RET基因融合是一类独立于其他驱动突变的新的非小细胞肺癌分子亚型,伴有RET基因融合的患者具有独特的临床病理特征。研究首次在肺腺癌中发现NCOA4-RET融合形式,提示进一步的靶向药物研发和治疗研究。