【摘 要】
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溺水是全球主要的公共卫生问题,是世界上意外死亡的主要原因之一。在溺水之后,最常见的并发症是急性肺损伤（Acute lung injury,ALI）或者急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）。海水淹溺导致的ALI/ARDS是一个复杂的病理过程,氧化应激和炎症共同参与溺水性肺损伤的发病机制,但是其具体的分子机制尚未完全阐明。血红素加氧酶-
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溺水是全球主要的公共卫生问题,是世界上意外死亡的主要原因之一。在溺水之后,最常见的并发症是急性肺损伤（Acute lung injury,ALI）或者急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）。海水淹溺导致的ALI/ARDS是一个复杂的病理过程,氧化应激和炎症共同参与溺水性肺损伤的发病机制,但是其具体的分子机制尚未完全阐明。血红素加氧酶-1（Heme oxygenase-1,HO-1）参与维持细胞的氧化还原状态,具有抗氧化、抗凋亡和抗炎的功能。研究表明HO-1可通过多种途径对ALI发挥抗炎、抗氧化的作用,但是其抗炎具体机制尚不清楚。巨噬细胞不仅在启动和维持炎症反应中起着十分重要的作用,同样也是肺部炎症和修复的决定性因素。巨噬细胞表型可从初期促炎特性转变为后期促修复性,以促进伤口愈合和疤痕消退。多项研究已证实HO-1对巨噬细胞的表型具有调节作用。本人的导师目前主持国家自然基因面上项目:血红素加氧酶-1/Nrf-2/ARE通路在小鼠海水淹溺性肺损伤自身修复中的作用及机制研究,编号81871518。本研究拟探究海水淹溺导致的急性肺损伤模型及海水刺激对（Seawater drowning induced-acute lung injury,SWD-ALI）巨噬细胞的表型变化情况以及介导HO-1减轻急性肺损伤的作用。本课题组构建了髓系巨噬细胞特异性HO-1基因敲除(HO-1loxp/loxpLysM Cre)小鼠,模拟自然环境中小鼠海水淹溺,建立海水淹溺性肺损伤的动物模型,检测肺损伤相关指标、Micro CT、HE染色、肺损伤评分、肺泡灌洗液中的细胞计数和蛋白浓度、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase,SOD）等指标,结果显示:与HO-1loxp/loxpSW 24 h组小鼠相比,HO-1loxp/loxpLys M Cre SW 24 h组小鼠的肺组织损伤更加严重;进一步通过Western blot、qPCR和免疫组织化学检测肺损伤中巨噬细胞标志物,结果发现:与HO-1loxp/loxpSW 24 h组小鼠相比,HO-1loxp/loxpLys M Cre SW 24 h组小鼠M1型标志物i NOS显著上升,TNF-α和IL-6的mRNA表达水平显著升高,而M2型标志CD163显著下调。结果表明:巨噬细胞中敲除HO-1可使M1型标志物增加、M2型标志物降低,加剧淹溺后急性肺损伤的程度。本课题还利用小鼠单核巨噬细胞白血病细胞株RAW264.7建立海水诱导的细胞损伤模型。通过形态观察、流式凋亡检测、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）活力检测、相关炎性因子的表达、HO-1的表达及巨噬细胞标志物的检测等指标,结果发现:海水刺激后RAW264.7细胞形态改变、凋亡和乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase,LDH）活力增加。炎性因子IL-1β和IL-6的mRNA表达水平均明显上升而抑炎因子IL-10 mRNA表达水平早期降低,后期上升;HO-1表达增多。从前期的以M1型巨噬细胞为主转变为后期以M2型巨噬细胞为主。结果表明:海水刺激会引起HO-1及细胞表型的变化。为验证HO-1在海水刺激下对巨噬细胞表型转化的作用,本研究应用HO-1的激动剂血晶素（Hemin）、姜黄素（Curcumin）和抑制剂锌原卟啉（ZnPP）处理RAW264.7细胞。结果显示:Hemin和Curcumin促进HO-1的表达,减少M1型细胞标志物i NOS的蛋白含量和mRNA的表达,抑制IL-6 mRNA的表达,增加M2型细胞标志物CD163蛋白含量。ZnPP则使M2型巨噬细胞的标志物CD163的蛋白含量明显降低,且M1型巨噬细胞标志物i NOS和炎性因子IL-6的mRNA表达水平较海水淹溺组明显上升。结果表明:HO-1在海水刺激RAW264.7细胞损伤模型中对巨噬细胞表型转化有调节作用,可能是HO-1通过抗炎、抗氧化减轻细胞损伤的重要原因。综上,本研究从动物和细胞水平上明确HO-1调节巨噬细胞极化在海水淹溺引起的损伤过程中的重要作用。研究发现激活HO-1可以促进M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化从而减轻海水淹溺性损伤。
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