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β-内酰胺类抗生素是一类广谱抗菌药,对革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌均有良好抗菌活性的。然而,近年来,耐药菌株的出现已经成为临床上一个严重的问题,因此,对β-内酰胺类抗生素进行结构的修饰以期发现新的更有效的化合物是研究的热点。碳青霉烯类抗生素是β-内酰胺类抗生素中重要的一类,葛兰素-威康公司的科学家发现了一种新型的碳青霉烯类抗生素,具有新型的三环结构,它的母体化合物GV-104326口服后在动物体内吸收不完全,为了改善生物利用度,将母体化合物酯化,可合成得到前体药物GV-118819,该类化合物是一个广谱碳青霉烯类抗生素,体外抑制革兰阳性菌和阴性菌、厌氧菌,对β-内酰胺酶稳定,对耐药细菌有很强的抗菌活性,并且对肾脱氢肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)稳定。化合物烯丙基(4S,8S,9R,10S)-10-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-甲氧基-11-氧代-氮杂三环[7.2.0.0]十一-2-烯-2-羧酸酯(1)为GV-118819的关键中间体。首先,本文对中间体1的原有合成路线进行了优化,以环氧环己烷为原料经过7步反应最终合成了中间体1。环氧环己烷经开环反应得到外消旋体2-甲氧基环己醇,研究了环氧环己烷的开环条件,反应温度在67℃左右,催化剂NBS的用量为7%mol时,反应2小时,原料转化率为98%；外消旋体2-甲氧基环己醇与L-缬氨酸及含一个结晶水的对甲苯磺酸发生酯化反应的粗产品,经两次重结晶得到(1S,2S)-L-缬氨酸-2-甲氧基环己酯对甲苯磺酸盐,收率为25.0%；以四丁基硫酸氢钱作为相转移催化剂水解对甲苯磺酸酯得到(1S,2S)-2-甲氧基环己醇,[α]C25=+76°,与文献报道的一致,收率为92.6%；(1S,2S)-2-甲氧基环己醇经Sarret氧化得到S-2-甲氧基环己酮,[α]D25=-110°,与文献报道的一致,收率67.5%。该路线合成S-2-甲氧基环己酮的产率高、成本低、适合于生产。再以路易斯酸四氯化钛为催化剂,利用S-2-甲氧基环己酮与商品化的β-丙内酰胺(4AA)反应合成S-MCA 25,[α]D25=+34°,与文献报道的一致,收率为60.0％。S-MCA 25与草酰氯单丙烯酯反应得到化合物51,[α]D25=-50°,产品收率为60.1%,最后化合物51在二甲苯中加热回流经环合得到最终产品中间体1,[α]D25=+76°,收率60.3%。以该方法合成中间体1为大量制备GV-118819奠定了基础。最新的研究成果表明,在三环配能酯的六元碳环的4-位碳上引入吡咯烷的衍生物,这类化合物也有极佳的抗菌活性,R-2-羟甲基环己酮是该类化合物的关键片段,本文参照文献利用D-脯氨酸作为不对称有机催化剂,以二甲基亚砜为溶剂合成了R-2-羟甲基环己酮,收率为42.2%,但是R-2-羟甲基环己酮直接接叔丁基二甲基硅烷保护基后,所得化合物2的旋光[α]D25=+30.6°,低于文献所报道的旋光值,这是由于接保护基反应的催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)呈碱性,在碱性条件下产物易发生消旋的现象。我们采用了将R-2-羟甲基环己酮直接还原、接保护基、再氧化的方法,最终合成了(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)环己酮这一重要的中间体,产物的旋光[α]D25=36.8°,与文献报道的一致。这也开发了一条合成手性片段2的全新路径。