甲硫氨酰氨肽酶(methionine aminopeptidase,MetAP)是一类双核金属蛋白酶,其主要功能是选择性地切除新生蛋白或多肽链N-端起始子甲硫氨酸,这种切除作用对蛋白质的成熟、在细胞内的准确定位和功能的正常发挥起着关键作用.细菌和真菌体内的MetAP是潜在的抗感染药物靶点,人源HsMetAP2是抗肿瘤血管生成药物靶点.寻找高效MetAP抑制剂对发现新型抗肿瘤药物和抗感染药物有重要意义.该文以高通量药物筛选发现的活性小分子(Hit)为研究起点,结合MetAP酶催化的分子机制和不同来源MetAP的结构信息,通过合理药物设计和化合物库合成及系统的构效关系研究,首次发现了几种MetAPs的全新结构小分子抑制剂,这类抑制剂不仅对不同来源的MetAP具有高抑制活性,而且显示高的选择性,这些抑制剂可以作为药物先导化合物,同时也是化学生物学研究的工具化合物.初步的抗菌实验结果表明,所发现的EcMetAP1抑制剂对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌的生长具有一定的抑制活性,这为寻找新型抗菌药物带来了希望.体内生长抑制实验结果表明,ScMetAP1抑制剂有效抑制ScMetAP2基因敲除菌株,微弱抑制野生型菌株,对ScMetAP1基因敲除菌株没有抑制活性,说明ScMetAP1可以作为开发抗真菌药物的新的潜在靶点.细胞水平和动物模型实验结果表明,所发现的HsMetAP1抑制剂有明显的抗肿瘤活性,这是首次将HsMetAP1与肿瘤相关联,为研究HsMetAP1在体内的具体功能以及它与肿瘤等人类疾病的相关性研究提供了思路.