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研究背景多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是高度依赖蛋白酶体功能的癌变性浆细胞恶性克隆所致的血液系统肿瘤,发病率位居淋巴造血系统肿瘤的第二位。虽有新药及靶向治疗、免疫疗法的不断引入,但目前仍不可治愈。硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibiters,PIs)的问世,为患者带来了真实世界的生存获益,显著改变了 MM患者的转归及命运;由于治疗间期延长或中断治疗导致的高复发率,目前更为强调持续治疗、深度缓解给患者带来的生存获益。在国内,随着各地医保政策的倾斜以及国产硼替佐米的上市,越来越多的患者可以接受以硼替佐米为基础的方案化疗。然而,不少MM患者由于硼替佐米治疗相关的神经毒性(Bortezomib induced peripheral neuropathy,BIPN)被迫减量甚至中断治疗,遗憾的是,及至目前,行之有效的预防和治疗BIPN方案并不多。中医药是一个巨大的宝库,因其价格低廉,副作用小,临床疗效肯定,越来越受到国内外研究者的重视。中医中药可能是防治BIPN的有效手段之一,但仍需大量研究进一步证实。课题组结合BIPN的临床特点,认为其总属“痹症”、“麻木”、“不仁”范畴,其常见病机乃荣卫气虚,“寒”“毒”“瘀”凝结所致,治则重益气血,兼顾通阳,善用引经药。中医药的优势在于重视未病先防及既病防变等治未病理念。本课题组前期通过中药辅助治疗发现,中药能有效改善BIPN患者的临床症状,部分预防性使用中药的患者BIPN发生率及病变级别明显下降,因此引发了课题组进一步开展相关临床研究的兴趣。研究目的通过数据挖掘总结预防及治疗BIPN的中药处方特点,优化BIPN预防及治疗协定方;观察预防及治疗协定方在临床防治多发性骨髓瘤患者BIPN的疗效及安全性,并初步探讨可能的作用机制,为中医药防治BIPN提供临床依据。研究方法1.纳入本课题组2016年6月～2018年2月江苏省中医院血液科收治的以硼替佐米为基础的方案治疗MM患者42例,回顾性分析患者化疗期间,伍用中药汤剂口服预防和治疗BIPN的所有中药方剂,采用SPSS 25软件进行频次和聚类分析、IBM SPSS Modeler 18软件对用药进行关联规则分析;在本课题组既往中药治疗BIPN取得临床疗效的基础上,根据上述数据挖掘结果,结合文献,基于益气养血通络组方原则优化预防和治疗BIPN协定方。2.纳入2018年2月～2020年6月江苏省中医院血液科、泰州市中医院血液科及淮安市第二人民医院血液科收治的MM患者共60例,其中预防组30例,来自江苏省中医院血液科,以硼替佐米为基础的治疗方案联合中药预防协定方,对照组30例,来自泰州市中医院血液科及淮安市第二人民医院血液科,以单纯硼替佐米为基础的方案治疗。预防协定方方药组成:黄芪30g白芍15g当归10g桂枝10g细辛3g木瓜15g伸筋草15g乌梢蛇10g甘草10g,中药由江苏省中医院中药房统一配药并煎制分装,早晚各200ml 口服,4周为1疗程,服用3疗程,统计预防组及对照组治疗前后WBC、Hb、PLT、NLR、LMR、RDW、MPV、AST、ALT、BUN、Scr、ALB、GLO、UA、LDH、Ca2+、血清 β2-MG 等指标及 NCI-CTC AE PN等级、周围神经病变量表积分、中医症状积分,采用SPSS 25.0进行统计学描述与分析,P<0.05差异有统计学意义。3.纳入2018年2月～2020年6月江苏省中医院血液科及泰州市中医院血液科收治的BIPN患者30例,服用治疗协定方,治疗协定方方药组成:黄芪30g白芍15g当归10g桂枝10g细辛3g木瓜15g伸筋草15g乌梢蛇10g甘草10g制附子10g干姜6g吴茱萸5g,中药由江苏省中医院及泰州市中医院中药房配药并煎制分装,早晚各200ml 口服,4周为1疗程,共3疗程,统计治疗前及服用治疗协定方3疗程后WBC、Hb、PLT、NLR、LMR、RDW、MPV、AST、ALT、BUN、Scr、ALB、GLO、UA、LDH、Ca2+、血清 β2-MG、SF、CRP等指标、NCI-CTCAEPN等级、周围神经病变量表积分、中医证状积分变化,同时评估患者健康相关生活质量(QoL)评分,P<0.05差异有统计学意义;检测服用治疗协定方前及3疗程后患者血清神经生长因子水平,并与健康体检患者对照比较,P<0.05差异有统计学意义;对NCI-CTC PN等级1-4级的4例患者行肌电图检测感觉、运动神经传导速度及波幅,评估神经损伤类型及程度。研究结果1.中药防治BIPN数据挖掘结果:42例MM患者所用中药共286味,其中出现频次和频率较高的10味中药分别为黄芪、白芍、细辛、甘草、白术、当归、茯苓、丹参、桂枝和伸筋草;一半以上患者使用的中药共有20味,分别是黄芪、白芍、细辛、甘草、白术、当归、茯苓、丹参、桂枝、伸筋草、吴茱萸、党参、冬凌草、煅牡蛎、红花、猫爪草、木瓜、鹿衔草、三七粉、豨莶草;关联规则网络图显示黄芪、白芍、细辛和当归四个药物关联性最强,属于核心药物。二阶关联支持度最高的是黄芪+白芍,三阶关联支持度最高的是白芍+细辛+黄芪,四阶关联支持度最高的是桂枝+当归+白芍+黄芪,聚类分析确立基本方:黄芪桂枝五物汤、当归四逆汤、当归补血汤、补阳还五汤、四君子汤类方。在数据挖掘的基础上,结合中医药理论,我们进一步优化了预防协定方(黄芪 当归 桂枝 白芍 细辛 木瓜 乌梢蛇 伸筋草 甘草)和治疗协定方(附子 干姜 吴茱萸 黄芪 当归 桂枝 白芍细辛 木瓜 乌梢蛇 伸筋草 甘草)。2.预防协定方干预MM患者BIPN的临床结果:2.1预防组与对照组治疗前性别、年龄、疾病分型、DS分期、ISS分期、骨破坏、是否合并肾功能不全、WBC、Hb、PLT、NLR、LMR、RDW、MPV、AST、ALT、BUN、Scr、ALB、GLO、UA、LDH、Ca2+、血清β2-MG等临床数据组间比较,P>0.05,两组患者基线特征及数据无统计学差异,具有可比性。2.2预防组患者使用预防协定方前后WBC、NLR、PLT、AST、ALT、BUN、Scr、ALB、Ca2+组内比较,P>0.05,无统计学差异,Hb、LMR、RDW、MPV、GLO、UA、LDH、血清β2-MG等进行组内比较,P<0.05,差异有统计学意义,其中,Hb、RDW治疗后较治疗前升高,而LMR、MPV、GLO、UA、LDH、血清β2-MG较前下降;对照组治疗前后WBC、NLR、PLT、MPV、AST、ALT、BUN、Scr、UA、LDH、Ca2+、血清 β2-MG 组内比较P>0.05,无统计学差异,Hb、LMR、RDW、ALB、GLO等进行组内比较,P<0.05,差异有统计学意义。其中,Hb、ALB治疗后较治疗前升高,而RDW、LMR、GLO较治疗前下降。治疗后预防组与对照组WBC、Hb、PLT、LMR、NLR、ALB、GLO、AST、ALT、BUN、Scr、UA、LDH、血清β2-MG进行组间比较,P>0.05,无统计学差异;RDW、MPV、Ca2+等临床特征组间比较,P<0.05,差异有统计学意义;其中MPV、Ca2+预防组比对照组低,而RDW预防组较对照组高。2.3预防组与对照组比较,NCI-CTC AE PN等级4级以上均为0,预防组1级23.3%,2级6.7%,无3级及以上BIPN患者,对照组1级13.3%,2级36.7%,3级6.7%,两组比较,P=0.012,差异有统计学意义,预防组周围神经病变量表积分中位数(上下四分位数)为2.5(1.75～4.25),与对照组8.5(2.75～13.25)比较,P=0.001,差异有统计学意义,预防组中医症状积分中位数(上下四分位数)为4(2.75～6),与对照组9(6～15)比较,P<0.001,差异有统计学意义。3.治疗协定方干预MM患者BIPN的临床结果:3.1治疗前一般资料比较,NCI-CTCAE PN等级与年龄、性别、DS分期、ISS分期、是否存在感染、是否合并自主神经病变、是否为复发患者无明显相关性,P>0.05;而NCI-CTC AE PN等级与M蛋白类型及是否有肾功能损害具有明显相关性,P<0.05。治疗前后自身对照显示:WBC、Hb、PLT、NLR、LMR、RDW、MPV、AST、ALT、BUN、Scr、ALB、LDH、Ca2+、血β2-MG、SF、CRP、UA水平比较,P>0.05,无统计学差异;GLO治疗前后比较,P<0.05,差异有统计学意义。3.2治疗前NCI-CTC AE PN等级1级占31.8%,2级占59.1%,3级9.1%,治疗后无PN病变占45.4%,1级占36.4%,2级占18.2%,无3级及3级以上PN患者,P=0.001,治疗协定方干预后NCI-CTC AE PN等级明显下降,差异有统计学意义。3.3治疗前中医症状分级量化积分中位数(上下四分位数)为12.50(7.75～15),治疗后下降为5(2.75～8.25),P=0.001,差异有统计学意义。治疗前周围神经量表积分为9(4～11),治疗后下降为3(1～7),P<0.001,差异有统计学意义。治疗前QoL评分中位数28(25～31),治疗后为28.5(26～30),P=0.517,变化无统计学差异。3.4治疗前患者血清神经生长因子水平(NGF)中位数22.10(15.32～38.24)ng/L,明显低于健康对照组 39.26(30.64～50.94)ng/L 及治疗后 37.02(19.65～59.37)ng/L,P<0.05,治疗后与健康对照组比较,P>0.05,无统计学差异。肌电图测神经传导速度显示,患者主要为感觉神经受损,严重者运动神经也有累及,周围神经损害主要以轴突及髓鞘损害为主。结论1.采用硼替佐米为基础的方案治疗MM临床疗效确切;预防及治疗协定方通过益气养血、温经通络能有效控制BIPN;3疗程治疗后评估PN发生率下降,患者麻木、疼痛、寒冷等症状减轻,推测与本方促进血液循环,改善神经细胞供血供氧有关。2.益气养血通络方能使严重BIPN患者中断或停止治疗的几率下降,为后期持续规范治疗提供保障,从而辅助延长患者的PFS。3.益气养血通络方在防治BIPN过程中,无明显临床不良反应。