【摘 要】
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头孢菌素抗菌活性强,毒副作用小,在临床中广泛用于治疗细菌感染引发的各类疾病,随着对头孢菌素需求量的增加,其合成工艺的开发也越来越受到关注。本文对第三代头孢菌素中头孢他啶和第五代头孢菌素中头孢洛扎的合成工艺进行了研究与优化。首先是头孢他啶的合成,其结构主要分为三部分:头孢母核、3位吡啶基团和7位的噻唑基团。通过对其合成原料7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯
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头孢菌素抗菌活性强,毒副作用小,在临床中广泛用于治疗细菌感染引发的各类疾病,随着对头孢菌素需求量的增加,其合成工艺的开发也越来越受到关注。本文对第三代头孢菌素中头孢他啶和第五代头孢菌素中头孢洛扎的合成工艺进行了研究与优化。首先是头孢他啶的合成,其结构主要分为三部分:头孢母核、3位吡啶基团和7位的噻唑基团。通过对其合成原料7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（GCLE）进行分析,优先选择工艺简单、合成收率高的7-ACA为头孢他啶的起始原料;经亲核取代反应、酰胺缩合反应、水解反应和结晶纯化过程得到头孢他啶,在打通工艺路线的同时,用HPLC检测头孢他啶关键中间体的纯度;对影响产率和质量的投料比、结晶溶剂与p H值等因素进行研究,每步优化后的收率超过70%,终产物的杂质含量低于2.0%,总收率达到47%;参照药典标准,对合成出的头孢他啶进行初步的质量研究。其次是头孢洛扎的合成,其结构与头孢他啶相似,包括头孢母核、3位吡唑基团和7位的噻二唑基团。本文以GCLE为起始原料,脱除7位氨基保护基团,与活化后的（Z）-2-[（5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基）-羧基-亚甲基氨基氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯（TATD）发生酰胺偶联反应,通过筛选不同的活化剂,其合成收率超过90%;在头孢母核3位与吡唑基团发生C-N偶联反应,通过单因素优化法将其合成收率提高至65%;脱除氨基和羧基保护基团,制得头孢洛扎三氟乙酸盐。通过对头孢他啶和头孢洛扎的合成进行研究,优化了工艺参数,提高了原料药的收率与质量,有利于头孢他啶和头孢洛扎在工业化生产中的发展。
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