随着人们生活水平的提高,高血脂已经成为常见的现象。它是引起人类动脉粥样硬化等疾病的主要因素之一。因此,世界各国都很重视降脂药物的研发。肝脏是体内脂肪代谢的重要器官,也是降血脂药物调节脂肪代谢的主要作用位点和产生毒性的靶器官。在降血脂药物的研发过程中,药物对肝脏脂肪代谢的影响(即药效)和毒性是重点考察的内容。然而,体内实验成本高、周期长,因此需要有效的肝细胞体外培养模型,作为降脂药物药理和毒性评价的早期筛选工具。目前,已有的体外肝细胞模型包括三明治、聚球体和单层贴壁等。然而这些模型都有不可避免的缺陷,如三明治模型细胞间缺乏间隙连接,聚球体模型制备方法复杂、重复性差。而应用最广泛的单层贴壁模型,虽然操作方便且重复性好,但是由于缺乏与体内类似的微环境,其脂肪代谢水平与肝脏差异较大,且对药效和毒性也不够敏感。不仅如此,单层贴壁与三明治培养的肝细胞内脂肪代谢相关基因表达水平与体内肝细胞有较大区别。本文针对已有肝细胞体外模型的缺点,采用由本实验室自主研发,细胞间微环境更接近体内,并能长期维持细胞功能的三维凝胶包埋培养模型,进行肝细胞脂肪代谢以及典型降血脂药物-非诺贝特药理与毒理的体外研究,并通过与单层贴壁模型以及体内情况的对比验证该模型的可靠性。本文首先考察单层贴壁和凝胶包埋模型中肝细胞脂肪代谢的差别,发现凝胶包埋的肝细胞脂肪代谢更接近体内肝脏,证明了其作为脂肪代谢体外模型的可行性。其次,利用两种模型研究了非诺贝特的药理,结果显示非诺贝特对凝胶包埋培养肝细胞的脂肪代谢有明显的调节作用,但在单层贴壁培养模型无法体现。随后,本文评价了非诺贝特对两种模型肝细胞的短期毒性,结果发现凝胶包埋培养的肝细胞对非诺贝特的毒性更为敏感,且能正确反映体内毒性作用。而单层贴壁模型低估了非诺贝特应有的毒性。最后,采用能长期维持肝细胞功能的凝胶包埋模型进行了非诺贝特的长期毒性研究。结果显示,凝胶包埋模型能够反映非诺贝特的长期毒性和毒理,并同时显示了其毒理与其药理的关联性。总之,凝胶包埋模型能较好地模拟体内脂肪代谢,体现降血脂药物的药理,并能反映降血脂药物的短期和长期毒性。因此,该模型在降血脂药的筛选、安全评价和机理研究等方面有较好的应用前景。