【摘 要】
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生殖细胞是有性生物体内能产生配子、繁殖后代的细胞总称,是遗传物质传递的唯一载体。在哺乳动物体内,生殖细胞起源于顶胚层附近的原始生殖细胞,随后迁移至发育的性腺中成为生殖干细胞,历经有丝分裂增殖和减数分裂分化,进一步形成成熟的配子（精子或卵子）。小鼠精原干细胞停滞在细胞周期的G1/Go期,在出生后d7～d10左右恢复并进入减数分裂,到6-8周性成熟期,经历初级精母细胞、次级精母细胞及圆形精子,最终形成
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生殖细胞是有性生物体内能产生配子、繁殖后代的细胞总称,是遗传物质传递的唯一载体。在哺乳动物体内,生殖细胞起源于顶胚层附近的原始生殖细胞,随后迁移至发育的性腺中成为生殖干细胞,历经有丝分裂增殖和减数分裂分化,进一步形成成熟的配子（精子或卵子）。小鼠精原干细胞停滞在细胞周期的G1/Go期,在出生后d7～d10左右恢复并进入减数分裂,到6-8周性成熟期,经历初级精母细胞、次级精母细胞及圆形精子,最终形成功能性精子。在生殖细胞发育的不同发育阶段线粒体的数量、大小和形态分布均不相同,且在PGCs、精原干细胞及精母细胞的核周围,线粒体会在此聚集形成富含核糖体蛋白的云雾状颗粒团（Nuage）,亦被称为Intermitochondriacement（IMC）,而在生殖细胞发育的整个过程中线粒体的作用机制研究尚不清晰。在本论文中,我们的研究发现生殖特异性基因Asz1定位于线粒体外膜,具有线粒体定位信号肽（MLS）;Asz1作为线粒体定位蛋白,可以与Mili相互结合招募其定位至线粒体;同时Asz1线粒体定位信号的缺失,将不能促进体外胚胎干细胞向原始生殖细胞的分化;此外,我们还发现,Asz1可以形成同源二聚体,并与调控线粒体融合的关键蛋白Mfn1/2相互作用,依赖Mfn1/2调节线粒体的形态,促进线粒体融合。我们通过CRISPR-Cas System特异性敲除了 Asz1的线粒体定位信号肽,同样发现Asz1定位信号纯合缺失的雄性小鼠不育,Mili和Vasa的蛋白表达量和定位改变,Nuage不再形成,piRNA沉默的转座子表达上调,表明Asz1的线粒体定位对其功能至关重要,也提示Asz1的作用可能是依赖于Mfn1/2介导的线粒体融合。为了确定Mfn1/2在生殖细胞中的功能,我们建立了 Vasa-cre/Stra8-cre作用下Mfn1/2条件敲除小鼠模型。发现Mfn1敲除型雄性小鼠不育（Vasa-cre）或生殖能力下降（Stra8-cre）;在Mfn1 CKO Vasa-cre小鼠中,透射电镜结果发现线粒体肿胀、内膜形成囊泡状嵴且在细胞核周围聚集成簇,暗示了其线粒体生物能方面的缺陷;在Mfn1CKOStra8-cre中,生殖能力下降,次级精母细胞向精子细胞发育受阻。并且Mfn2敲除小鼠也表现出雄性生殖细胞发育障碍,说明了 Mfn1/2功能的相关性。综上,我们确定了 Asz1的线粒体定位与其在雄性生殖细胞中功能的密切关系,发现了 Mfn1/2在雄性生殖细胞发育中的重要作用,将进一步探讨Asz1/Mfn1/2所介导的线粒体融合对生殖细胞功能的影响及其分子机制。
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