脂肪（中性脂）是机体主要的能量存储形式。脂肪代谢平衡的紊乱会导致严重的疾病，如肥胖，糖尿病和脂肪肝等。机体的大多数脂肪储积在脂肪组织中，而脂滴则是胞内脂肪储积和代谢的重要细胞器。有关脂肪储积、代谢的调控机制，相关疾病的分子机理以及脂滴大小、分布的精细调节等诸多问题亟待解决。　　秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans，以下简称线虫)作为一个经典的模式生物，不仅可以让我们用活体观测的方法直接监测脂滴的动态变化，其极短的生命周期和简单保守的基因组也便于我们使用遗传学的手段进行研究。我们将带有GFP标记的果蝇脂滴表面蛋白PLIN1异位表达到线虫里，观测到PLIN1∷GFP能够标记线虫脂滴。从而成功地建立了一个能展示线虫各组织里脂滴形态，分布的蛋白标签，并可以进而依此对线虫脂类代谢、脂类积累等脂类相关领域进行细胞学、遗传学的研究。　　随后我们利用PLIN1∷GFP蛋白标签在线虫中进行了正向以及反向遗传筛选，寻求更多调控脂肪储积的调控因子。在众多候选基因中我们发现，蛋白酶体活性相关的重要基因敲降可以有效的降低脂肪储积的程度，从而暗示着蛋白酶体活性和脂肪储积的相关性。为了进一步揭示它们之间的分子机制，我们利用人类细胞系通过蛋白酶体活性抑制剂验证了该相关性的在进化上的保守性。随后我们发现脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)这个脂肪分解途径中重要的限速酶可能参与其中，ATGL可能通过蛋白酶体降解途径调控自身的蛋白水平从而影响细胞的脂肪储积程度。在寻找泛素化标记ATGL的E3连接酶的过程中，我们发现N端规则通路中的UBR1和UBR2对于维持脂肪的正常储积非常重要，而且UBR1和UBR2可以影响ATGL的蛋白水平。暗示着ATGL的降解通过N端规则通路(N-end rule pathway)进行调控。N端规则指的是蛋白质N端氨基酸残基可以决定该蛋白质的自身半衰期，于1986年被Alexander Varshavsky等发现。通过编辑ATGL的N端氨基酸残基，我们发现ATGL的N端氨基酸残基对自身的稳定性非常重要，能够影响ATGL的脂水解活性。　　根据这一重要发现，我们构建了N端氨基酸残基编辑的ATGLF2A基因敲入小鼠，该小鼠ATGL蛋白的第二位氨基酸（N端降解决定子）从不稳定残基苯丙氨酸(F)替换为稳定残基丙氨酸(A)，提升了ATGL蛋白的稳定性。ATGLF2A基因敲入小鼠能够对高脂饮食诱导的肥胖以及脂肪肝等相关症状有非常明显的改善作用。同时我们也利用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，对蛋白酶体抑制剂作为对抗肥胖、脂肪肝等相关病症的治疗性药物的可行性进行实验。实验的结果显示万柯(Bortezomib)这种蛋白酶体抑制剂可以有效的降低肥胖程度，显著减少脂肪肝中的脂滴数量以及大小。我们的发现为肥胖以及脂肪肝病人提供了一种潜在的治疗手段。