第一部分诱导化疗在Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌治疗中的作用研究背景肺癌是目前临床上最常见的恶性肿瘤,不论是发病率还是死亡率均居于首位。从组织学类型来看,肺癌中约85%都是非小细胞肺癌(Non-Small-Cell Lung Cancer,NSCLC),而其中约1/3的患者在确诊时已经处于Ⅲ期阶段。相当部分Ⅲ期患者已无法行根治性手术切除,对于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者,目前的诊疗共识是推荐同步放化疗(concurrent chemoradiothrapy,CCRT)后续贯度伐利尤单抗免疫治疗。但在临床实践中,Ⅲ期不可切的非小细胞肺癌患者通常肿瘤负荷较大,直接行同步放化疗可能增加正常肺受量,加重放射性肺损伤。且回顾性分析发现相当一部分初诊为Ⅲ期的患者存在未被发现的亚临床转移灶,这部分患者实际应以全身治疗为主,直接行同步放化疗是不合适的。而且因为费用问题,度伐利尤单抗在中国并未得到广泛的临床应用。因此,同步放化疗续贯PD-L1免疫治疗的模式并非适用于所有的患者。在我所在的山东省立医院肿瘤治疗中心的临床实践中,相当部分驱动基因阴性的局部晚期非小细胞肺癌患者是采用先行诱导化疗,再续贯同步放化疗的模式来治疗,这种模式也取得了不错的临床效果。培美曲塞或多西他赛联合顺铂的方案可以安全有效地用于诱导化疗,也是同步化疗的一线方案。加用诱导化疗可以降低肿瘤负荷,减少放疗前肿瘤体积(gross tumor volume,GTV)。这有助于减少放射性肺损伤并增加肿瘤靶区的照射剂量。诱导化疗还可以有效控制可能存在的亚临床病灶,同时优化肿瘤的局部控制。此外,诱导化疗可以提高肿瘤组织对放疗的敏感性,以及避免在有亚临床病灶存在时进行的不适宜的放射治疗。所有这些促使我们对不能切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者进行了研究。本研究计划回顾性分析山东省立医院肿瘤治疗中心在2012年-2018年间收治的Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌的患者。评估患者的疗效和副反应,明确患者是否可从诱导化疗中获益。研究目的本研究的目的是通过回顾性分析部分Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌患者的临床资料,来评价应用培美曲塞或多西他赛联合顺铂的方案进行诱导化疗的疗效和副反应,评价患者是否可从诱导化疗中获益。研究方法1.研究对象2012年8月至2018年2月期间,山东省立医院肿瘤治疗中心收治的80例确诊为不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌的患者。2.研究方案所有患者先接受2个周期的诱导化疗,然后行同步放化疗,放疗剂量为60-66 Gy。诱导化疗方案为顺铂25 mg/m2第1-3天,多西他赛75 mg/m2第1天,每21天重复;或顺铂25 mg/m2第1-3天,培美曲塞500 mg/m2(非鳞癌患者)第1天,每21天重复。同步化疗方案包括顺铂20 mg/m2第1天联合多西他赛20 mg/m2第1天,每周重复;或顺铂25 mg/m2第1-3天,培美曲塞500mg/m2(非鳞癌)第1天,每21天重复,共2个周期。如果出现无法耐受的不良反应或者其他治疗禁忌,则患者停止同步放化疗。患者在诱导化疗后接受三维适形或调强放射治疗,采用能量为6 MV或更高的医用直线加速器,放疗采用常规分割模式即每次2Gy,每周5次,照射总剂量为60-66Gy。采用采用Kaplan-Meier生存曲线方法来绘制患者的生存曲线,采用Log Rank法来评估各亚组之间的总生存期(Overall survival,OS)和无疾病进展生存期(Progression-free survival,PFS)的差异;采用单因素和多因素Cox回归分析来评估影响OS和PFS的因素。结果共选取80例患者进行回顾性分析,随访截止时间为2019年5月19日,最短随访时间为14.2个月,最长随访时间为59.7个月。所有患者中18例(22.5%)患者在随访截止时病情稳定,7例(8.8%)患者出现病情进展但仍带瘤生存,55例(68.8%)患者死亡。所有患者的中位生存时间(median survival time,MST)为22.1个月。1年和3年的OS率分别为85.0%和29.8%,1年和3年的PFS率为63.8%和13.5%。对诱导化疗的疗效评价为部分缓解(partial response,PR)是影响总生存的独立预后因素。31例患者(38.8%)诱导化疗后疗效评价为PR,49例患者(61.3%)诱导化疗疗效评价为稳定(stable disease,SD)。诱导化疗疗效评价为PR组和SD组的中位生存时间分别为36.7个月和19.5个月。在接受同步放化疗后,75例患者(93.8%)疗效评价达到PR,5例患者(6.2%)疗效评价维持SD。73例(91.3%)患者接受60-66Gy的足量放射治疗,7例(8.8%)患者接受了 50-58Gy的放射治疗。57名患者(71.2%)完成了同步放化疗,而23名患者(28.8%)未能完成同步放化疗。安全性评价方面,血液学毒性主要表现为骨髓抑制,其中3级中性粒细胞减少占3.8%,3级血小板减少占3.8%。非血液学毒性主要是放射性肺损伤,3级放射性肺炎占5%。未发生与治疗相关的死亡。对患者生存时间的影响因素进行了单因素和多因素Cox回归分析,单因素分析显示,女性(p=0.039)、阴性吸烟史(p=0.008)、基线血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)>10 ng/ml(p=0.016)、诱导化疗疗效评价为 PR(p=0.003)是生存时间的有利预测因子。多因素分析,诱导化疗疗效评价为PR(p=0.006)是生存获益的独立预测因子。诱导化疗疗效评价为PR和SD的亚组中位生存期分别为36.7个月和19.5个月。PR组1年和3年的OS率分别为87.1%和50.6%,高于SD组的83.7%和17.4%,差异有统计学意义(p=0.003)。1年和3年的PFS率方面,PR组分别为74.2%和16.8%,SD组分别为57.1%和11.1%。两组间PFS率的差异没有统计学意义(p=0.079)。结论我们的研究证明了对于Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌患者,诱导化疗续贯同步放化疗这一治疗方案是可行的。诱导化疗有效的患者可能得到额外的生存获益,且诱导化疗安全性良好。因此,对于Ⅲ期不可切的非小细胞肺癌患者,可以把本研究的治疗模式作为备选方案之一。且诱导化疗有效的患者更可能得到生存获益。第二部分Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌诱导化疗潜在获益人群的初步探索研究背景在我们的临床诊疗实践中,非小细胞肺癌是最常见的病种之一。对于局部晚期的非小细胞肺癌,因为患者通常肿瘤体积较大或累及重要组织结构或淋巴结转移范围较广,如直接行同步放化疗,则放疗副反应相对较重,放射性肺炎、放射性食管炎或其他治疗相关不良事件的发生率较高,相当一部分患者可能无法完成足量治疗或无法从治疗中获益。诱导化疗可以在放疗前有效降低肿瘤负荷,且可以控制潜在的亚临床病灶,因此,对于Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌患者,临床治疗通常先行1-2个周期诱导化疗,然后再行同步放化疗。我们的第一部分研究已经初步证实了诱导化疗续贯同步放化疗这一治疗方案的可行性。诱导化疗有效的患者更可能从诱导化疗中获益,且诱导化疗安全性和耐受性相对良好。加入诱导化疗后治疗相关不良事件发生率降低,有助于患者按照预期的治疗频次和治疗强度完成全程治疗,进而保障治疗效果。另外,诱导化疗可以评估患者对化疗方案的敏感性,为后线的治疗方案的选择提供参考。更轻的同步放化疗反应也有助于提升患者在进入后线治疗时的耐受性和对治疗的依从性。但是,患者从诱导化疗中获益的前提是治疗有效,前期的探索初步发现诱导化疗疗效评价为PR是患者得到生存获益的独立预测因子。如果患者对诱导化疗的敏感性差,甚至诱导化疗后病情出现进展,那么加入诱导化疗非但无法带来额外获益,而且会错失治疗时机,反而使患者的预后更差。因此,在这个强调精准治疗的时代,筛选出诱导化疗的潜在获益人群是势在必行的。研究目的本部分研究的目的是通过回顾性分析Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌患者的治疗情况,分析更能从诱导化疗中获益的人群,进而初步探索诱导化疗可能的疗效预测因子。研究方法治疗过程同第一部分。完善相关的临床资料,通过Logistic回归分析评价影响诱导化疗疗效的各个因素,初步筛选出可能影响治疗结果的因素。通过ROC曲线对筛选出的预测因子进行评价。结果对诱导化疗的疗效预测因子进行了单因素和多因素logistic回归分析。在单因素分析中,腺癌(p=0.010),淋巴结分期为N3(p=0.018),和基线CEA>10ng/ml(p=0.003),CYFRA21-1>6ng/ml(p=0.042)以及肿瘤最大径之和>8 厘米(p=0.027)是诱导化疗效果的有利预测因子。在多因素分析中,淋巴结分期为N3(p=0.030),基线 CEA>10 ng/ml(p=0.003),以及 CYFRA21-1>6 ng/ml(p=0.033)是诱导化疗疗效的独立预测因子。其他的因素与诱导化疗的疗效没有明确的关联。应用ROC曲线分析患者所具有的独立预测因子的数量与诱导化疗疗效之间的关系,(AUC=0.755,p=0.000)。说明应用独立预后因子的数量来预测患者诱导化疗的疗效是有价值的。患者具有越多的独立预测因子,就越有可能从诱导化疗中获益。结论淋巴结分期为N3,基线癌胚抗原(CEA)>10ng/ml和细胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)>6ng/ml是诱导化疗疗效达到PR的独立预测因子,患者具备这3项独立预测因子的数量越多,诱导化疗后获得PR的可能性就越大。基线高CEA、高CYFRA21-1和分期为N3的患者更可能从诱导化疗中获益。这部分人群在选择一线治疗方案时可能应该更倾向于先行诱导化疗。更深入的研究结果需要进一步的前瞻性随机对照试验,届时可能会特别关注基线高CEA、高CYFRA21-1或分期为N3期的亚组,以实现对不同患者的个体化精准治疗。