【摘 要】
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氟苯尼考（Florfenicol,FFC）是新型动物广谱抗菌剂,其具有吸收快,分布广,代谢速率快,抗菌效果好,安全范围广,毒副作用低,不易产生耐药性等优点,现已被广泛应用于牛、羊、猪、水产及禽类等动物的细菌性疾病的防治。FFC在生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System,BCS）中属于第Ⅱ类的低溶解性、高渗透性药物,极微溶于水,影响了其使用。本
【基金项目】
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陕西省重点研发计划（编号:2020NY-032）；
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氟苯尼考（Florfenicol,FFC）是新型动物广谱抗菌剂,其具有吸收快,分布广,代谢速率快,抗菌效果好,安全范围广,毒副作用低,不易产生耐药性等优点,现已被广泛应用于牛、羊、猪、水产及禽类等动物的细菌性疾病的防治。FFC在生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System,BCS）中属于第Ⅱ类的低溶解性、高渗透性药物,极微溶于水,影响了其使用。本研究旨在采用乳化溶剂挥发法制备氟苯尼考纳米晶（Florfenicol nanocrystal,FFC-NC）,通过单因素试验优化制备工艺,并对制得的FFC-NC进行物理表征及生物利用度评价。以期使氟苯尼考以纳米晶的形式发挥药效,改善其在水中的溶解度及其他物理性能,提高其生物利用度。1.FFC-NC的研制及工艺优化通过单因素试验对FFC-NC的制备工艺进行优化,以氟苯尼考纳米混悬液的粒径大小作为筛选的主要参数对6个影响因素进行考察。结果得出,FFC-NC制备的最佳条件为:有机相与水相体积比为1:2,泊洛沙姆188的浓度为5‰,匀浆速度和时间分别为7000 r/min和5 min,匀质压力和次数分别为300 bar和3次。利用最佳条件制备得到的FFC-NC平均粒径为226.1±11.3 nm,多分散系数（PDI）平均值为0.29±0.03。FFC-NC的粒径分布在141.8～243.0 nm范围内,表明其粒径分布范围窄。2.FFC-NC的理化性质表征对在最优条件下制备的FFC-NC进行包括扫描电镜观察（Scanning electron microscope,SEM）、傅里叶红外光谱分析（Fourier transform infrared spectroscopy,FTIR）、X-射线衍射分析（X-ray diffraction detection,XRD）、差示扫描量热分析（Differential scanning calorimetry,DSC）在内的物理表征评价,并对纳米晶的溶解度和溶出度进行测定。SEM结果显示,制备的FFC-NC形态为不规则球体,粒径分布均一;FTIR结果表明,制备过程中FFC与泊洛沙姆188未发生化学作用,氟苯尼考的化学结构未发生改变;由XRD和DSC结果可知,FFC-NC的晶型结构发生了改变。FFC-NC的溶解度为3.156±0.097 mg/m L,是原粉溶解度的2.5倍。溶出度试验结果显示,FFC-NC在10 min时累积溶出度达到100.17%,FFC的累积溶出度为78.57%。电位测定结果表明,氟苯尼考纳米混悬液的稳定性好。3.FFC-NC的生物利用度评价采用交叉试验法对FFC和FFC-NC在鸡体内的生物利用度进行评价,对给药后的鸡在不同时间点通过翅下静脉采血,利用高效液相色谱法（High performance liquid chromatography,HPLC）测定血浆中FFC的含量。利用DAS 2.0处理数据,Graph Pad Prism 8.0绘制药时曲线,IBM SPSS Statistics 25.0分析药动学参数的差异性。结果显示,本试验所建立的高效液相色谱法色谱图基线平稳,血浆峰与氟苯尼考峰完全分离。回收率和精密度均符合测定要求,重复性好,适用于鸡血浆中FFC含量的测定。药动学参数结果显示,与FFC组相比,FFC-NC组的达峰时间Tmax为（0.875±0.137）h,峰时缩短,药时曲线下面积AUC（0-∞）和峰浓度Cmax分别为（23.957±2.338）μg/m L·h和（8.249±0.713）μg/m L,FFC-NC组的相对生物利用度是FFC组的3.6倍。结果表明,FFC-NC的药动学特征较FFC均有明显改善。试验结果表明,本试验采用的乳化溶剂挥发法制备的FFC-NC粒径小且分布范围窄。物理表征结果显示,FFC-NC的化学结构未发生改变,晶型结构发生改变。采用乳化溶剂挥发法将FFC制备成纳米晶,其溶解性能得到提升,生物利用度得到改善。本研究突破了FFC-NC的传统制备技术,为FFC的增溶提供了新思路,对于FFC的兽医临床使用具有重要意义。
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