MCM2在小鼠子宫蜕膜化过程中作用的研究

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胚胎植入和子宫的蜕膜化反应是哺乳动物妊娠过程中的两个关键事件,很大程度上影响妊娠的成功率。胚胎植入是具有植入能力的囊胚与处于接受态的子宫之间进行复杂信息交流的过程,可分为定位、粘附和侵入三个阶段。胚胎粘附反应发生后,子宫的基质细胞经过大量的增殖、分化、多核化过程形成蜕膜化细胞,这一过程称为子宫的蜕膜化反应。蜕膜组织的重要作用之一是在胎盘形成前为胚胎发育提供营养和母胎间免疫保护,而蜕膜细胞的逐渐退化又为胎儿的生长提供了空间。子宫的蜕膜化异常会导致胎盘缺陷、宫内发育迟缓及早产等妊娠相关疾病,对妊娠结局有着重要的影响。子宫的蜕膜化过程主要涉及到基质细胞的增殖,因此基质细胞的增殖状态会直接影响子宫的蜕膜化反应。尽管先前的研究表明多种分子都参与子宫的蜕膜化进程,但是我们对于蜕膜化过程中细胞增殖、分化的调控机制仍然知之甚少。  MCM2-7复合体在真核细胞DNA的复制启动过程中起着复制许可作用,确保每个细胞周期中DNA仅复制一次;而在DNA的复制延伸过程中起着解旋酶的作用,解开双链DNA。MCM2作为该复合体的成员之一起着至关重要的作用。MCM2的表达与细胞增殖密切相关,在静止期细胞中含量很少,在增殖细胞中含量很多。而MCM2的缺失可以抑制细胞的增殖,破坏染色体的稳定性,引发DNA损伤,导致细胞凋亡。  鉴于MCM2对细胞增殖所起的重要作用,在本研究中我们首次探讨了MCM2在小鼠子宫基质细胞蜕膜化过程中的作用机制。利用原位杂交等实验方法,我们发现Mcm2-7在小鼠的围植入期子宫中呈现动态的时空表达模式,随着子宫基质细胞的增殖其表达逐渐增强。为了研究MCM2在蜕膜化过程中的作用,我们利用小鼠基质细胞体外培养诱导蜕膜化模型,通过RNAi技术特异性沉默Mcm2基因。我们发现Mcm2的沉默会导致子宫基质细胞的增殖受到抑制,基质细胞蜕膜化反应出现异常。此外,我们的研究还发现Mcm2基因的沉默会引起细胞周期的紊乱,细胞周期调节因子CyclinD3和CDK4的表达下降,具有蜕膜促进作用的分子Wnt4的表达也下降,说明MCM2在子宫蜕膜化过程中具有调节细胞周期的作用。总之,本研究第一次证明了MCM2对子宫基质细胞增殖和蜕膜化的重要作用,为今后研究基质细胞蜕膜化过程中细胞增殖、分化的调节机制奠定了基础。
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