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大自然是一个化合物宝库,从古到今一直在为我们提供结构新颖且活性多样的天然产物,是药物及其先导化合物发现的重要源泉。自1981到2014年间,FDA批准上市的小分子药物中有超过一半来自天然产物及其衍生物。本论文以从褐多孔真菌（Polyporus picipes Fr）发酵液中分得的活性分子2,4-二羟基-5-甲基苯乙酮为模板,结合课题组前期研究基础及已知的构效关系,利用药效团拼接等技术手段进行药物设计,合成了两个系列106个衍生物,并经NMR和MS等方法确证了结构。经离体、活体及理论计算研究,对化合物的抗植物病原真菌、病原细菌和α-葡萄糖苷酶抑制活性进行了系统筛测并提出了构效关系。全文得到了4个潜在的活性先导化合物,并对其作用机制进行了研究。主要研究结果如下:1.设计合成了41个苯乙酮衍生物,评价了包括12个苯乙酮底物在内的53个苯乙酮分子对七种植物病原真菌的抑制活性,并提出了构效关系。筛选得到的8个活性先导化合物2-5a、2-5b、2-5c、2-5d、2-5e、2-5f、2-6d和2-7b对不同植物病原真菌分别表现出了较好的抑制活性和“类药性”。其中,化合物2-5d对苹果腐烂病病菌（C.sp.）的抑制活性最强(IC50=6.0μg/mL),优于两个商品化药物甲基硫菌灵(IC50=23.3μg/mL)和恶霉灵(IC50>50μg/mL)。且其在活体上仍保持了对苹果腐烂病病菌（C.sp.）和番茄灰霉病病菌（B.cinerea）的抑制活性,抑制率分别为73.1%和55.3%,进一步证实了该类化合物具有开发为农用杀菌剂的潜力。2.设计合成了64个溴代苯乙酮衍生物,评价了其对五种植物病原真菌的抑制活性,并提出了构效关系。筛选得到的8个先导化合物3-1、3-3、3-5、3-7、3-11a、3-11k、3-12和3-13对不同的植物病原真菌分别表现出了较好的抑制活性。以苹果炭疽病病菌（C.gloeosporioides）为研究对象,测试了优选化合物3-13对该菌菌体的生长量、可溶性蛋白含量、丙二醛（MDA）含量、活性氧（ROS）含量以及包括过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、三磷酸腺苷酶（ATPase）、琥珀酸脱氢酶（SDH）和乳酸脱氢酶（LDH）在内的一系列代谢酶活性的影响。结果表明化合物3-13对C.gloeosporioides的抑制效果呈浓度依赖性,且可通过抑制C.gloeosporioides中CAT和SOD的活性使菌体内部MDA和ROS大量累积,降低了C.gloeosporioides对胞内的膜脂过氧化及氧自由基清除能力。化合物3-13还抑制了C.gloeosporioides中SDH、ATPase和LDH的活力,从而影响菌体的三羧酸循环和糖酵解等关键代谢途径,进一步发挥对该菌的生长抑制作用。另外,化合物3-13表现出了较好的“类药性”,且植物种子萌发和细胞毒性的测试结果均表明该化合物在有效浓度下未显示出毒副作用,这进一步证实了该类化合物的开发应用价值。3.评价了溴代苯乙酮类衍生物及其模板化合物1-94对六种病原细菌的抗菌活性,并提出了构效关系。其中,化合物3-5的抑菌活性较强,对茄科劳尔氏菌（R.solanacearum）的MIC达12.5μM。进一步通过SEM、TEM、生长曲线测定、细胞表面疏水性实验和细胞膜通透性实验等研究了其作用机制,表明化合物3-5可通过破坏细菌细胞膜完整性及增加膜通透性等多重膜作用机制发挥其抗菌作用。值得一提的是,化合物3-5不仅在有效浓度下表现出了低细胞毒性、好的热稳定性和“类药性”,还对R.solanacearum表现出了较好的活体预防效果（抑制率为62.5%）,进一步证实了该化合物开发为新型农用杀菌剂的潜力。4.评价了合成的溴代苯乙酮类衍生物及其模板化合物1-94对α-葡萄糖苷酶的抑制活性,并提出了构效关系。8个化合物3-14e、3-14j、3-14p、3-14q、3-14x3-14z和3-14ac对α-葡萄糖苷酶表现出了较好的抑制活性(IC50值为1.687.88μM),其中化合物3-14z(IC50=1.68μM)的活性是商品化药物阿卡波糖(IC50=54.74μM)的32.6倍。通过荧光光谱、圆二色谱、等温滴定量热和分子对接等技术手段研究了3-14z对α-葡萄糖苷酶的抑制动力学和结合机制。结果表明,化合物3-14z通过混合型作用方式对α-葡萄糖苷酶进行抑制,其抑制常数Ki为2.28μM。荧光淬灭实验和ITC实验表明3-14z通过焓驱动的、自发进行的放热过程与α-葡萄糖苷酶结合,形成具有一个亲和结合位点的复合物,导致α-葡萄糖苷酶的内源性荧光被淬灭。同步荧光光谱和圆二色谱实验结果则证明了化合物3-14z能够通过与α-葡萄糖苷酶的结合,改变酶的构象,进而降低其活性,且分子对接实验可视化地呈现了这一结合模式。活体实验表明化合物3-14z对肠黏膜上的α-葡萄糖苷酶同样具备较好的抑制活性,有效地降低了餐后血糖水平。同时,化合物3-14z还具备较好的“类药性”和有效浓度下的低细胞毒性,这进一步证实了该化合物开发成为新型α-葡萄糖苷酶抑制剂的潜力。综上所述,该工作系统地研究了两个系列106个苯乙酮衍生物的抗真菌、抗细菌及α-葡萄糖苷酶抑制活性,极大地丰富了该类化合物的活性多样性。活体实验的有效性及作用机制的研究不仅丰富了候选药物类型,也为基于活性苯乙酮分子的药物开发提供了理论依据和支持。