研究背景高血压病是最常见的慢性病之一,也是心脑血管疾病的独立危险因素,与患者不断增加的死亡率有关。随着我国人口年龄老化的加速,高血压患者在不断地增加,估计我国约有2亿高血压患者。高血压病的早期征象为动脉壁结构和功能的改变,血管顺应性减退,弹性降低。2010年我国的高血压防治指南指出,高血压的治疗不仅需要把血压控制在正常范围,而且需要延缓或逆转潜在的动脉粥样硬化。近年来,大量的动物实验和临床研究结果证实,不同降压药除降压之外,可以改善血管的功能,对血管的结构也有影响。但是,目前观察不同降压药在改善血管结构和功能方面差异的文献不多,其结论也不一致。所涉及的研究和病例数也不多,而且结论尚存在争议。国内外也未见相关的荟萃分析或大规模前瞻性的临床研究报道。如果能明确不同降压药对血管功能和结构的作用差异,就可以指导临床医生选择合适的降压药,进一步优化高血压的治疗策略,对高血压患者早期实施干预,预防动脉粥样硬化,从而减少更多的心血管事件发生,使高血压患者在降压治疗中进一步获益。研究目的我们采用国际循证医学通用的系统评价方法,选取使用不同降压药(钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等)的高血压患者。比较在不同降压药的作用下,患者脉搏波传导速度(baPWV)的变化情况,检测不同降压药对患者血管功能的作用差异；另一方面,通过血管内超声检测高血压或冠心病患者,在经过降压治疗后患者动脉斑块体积的变化情况,了解降压药对血管结构的影响。目的是阐明以下问题：①不同降压药是否能改善高血压患者的血管顺应性或僵硬度；②进一步评价不同降压药在改善高血压患者血管功能之间的作用差异；③降压药对血管功能的作用独立于降压作用之外；④评价降压药是否能缩小高血压或冠心病患者的动脉斑块。(一)降压药对血管功能的影响研究方法选取肱-踝脉搏波传导速度(brachial-ankle pulse wave velocity, baPWV)作为检测血管舒缩功能的基本指标。采用Revman5.0软件进行Meta分析。遵循循证医学的原则,系统检索1966年1月-2012年1月Cochrane图书馆临床对照试验资料库、Pubmed以及EMbase数据库。对治疗策略的检索,检索词为“antihypertensive therapy",对纳入疾病和检测指标的检索,检索词为"hypertension"OR"blood pressure";"arterial stiffness","arterial compliance" OR"brachial-ankle pulse wave velocity";随机对照试验的检索,检索词为："randomized controlled trials"OR"trial"OR"clinical trial"OR"random allocation"OR"double-blind method"OR"single-blind method检索目标论著均为英文论著,纳入随机、盲法、对照研究；同时检索1979年1月-2012年1月,中国知网、中国国家数字图书馆、万方数据库,检索词“血管僵硬度”,“血管顺应性”,“肱一踝脉搏波速度”和“高血压”。纳入的文献均以手工方式进一步筛选。纳入标准：(1)原发性高血压患者；(2)在同一研究中分别使用CCB、ACEI或ARB作为干预措施；(3)采用脉搏波传导速度作为评价血管功能的指标；(4)治疗时间至少3个月的研究。排除标准：(1)动物实验及非原始文献；(2)继发性高血压患者;(3)血压正常者；(4)排除联合使用降压药的文献；(5)未采用PWV作为评价血管僵硬度指标的研究；(6)治疗时间不足3个月的研究；(7)未设立对照的文献。研究结果[ACEI和CCB在改善高血压患者血管功能的差异]①检索策略和资料收集方法共查到相关文献833篇,比较ACEI和CCB对高血压患者作用的文献,初筛后符合标准的47篇文献均为随机对照试验,并进一步阅读全文,按纳入标准及数据完整性进行筛选,共纳入4个RCT,共有226例患者。所纳入的研究报道了治疗前后患者的PWV、收缩压、舒张压以及脉压的变化情况：同时也报道了患者的多项生化指标及其各项生理指标,包括BMI、腰围、总胆固醇、甘油三酯、血清肌酐等。②纳入文献研究质量评价纳入研究均提及随机分组,但均未描述是否采用盲法和分配隐藏；未出现失访或提前退出试验。所纳入的文献间基线可比,3个研究为B级,1个研究为C级。③文献异质性分析及荟萃分析结果文献的异质性检验Q=54.80,P<0.001,显示数据存在异质性,采用随机效应模型进一步分析。对其治疗后的数据进行效应量合并为(△PWV,135.01[95%CI(59.87,210.16)]),Z检验结果Z=3.52,P=0.0004(p<0.05)提示差异有统计学意义。可见,两种药物在改善血管僵硬度方面存在差异,ACEI的作用强于CCB。④收缩压、舒张压的变化情况在降低收缩压方面,CCB的作用强于ACEI(△SBP,-4.73[95%CI(-9.35,-0.12)](p<0.04))；在降低患者舒张压方面,CCB的作用仍然强于ACEI(△DB P,-10.42[95%CI(-19.16,-1.69)](p<0.02))。⑤脉压变化情况CCB与ACEI比较无显著性差异(AP P,-6.12,[95%CI(-2.3,14.55)](p<0.15))。[CCB和ARB在改善高血压患者血管功能的差异]①检索策略和资料收集方法共查到相关文献833篇,初筛后符合标准的51篇文献,并进一步阅读全文,再按纳入标准及数据完整性进行筛选,比较ARB和CCB改善血管僵硬度的文献共纳入5个RCT,298例患者。②纳入研究的一般情况所纳入的研究报道了治疗前后患者的脉搏波传导速度,收缩压、舒张压的变化情况；同时也报道了患者的多项生化指标及其各项生理指标,包括BMI、腰围、总胆固醇、甘油三酯、血清肌酐等。③纳入研究质量评价纳入研究均提及随机分组,但均未描述是否采用盲法和分配隐藏；未出现失访或提前退出试验的情况。各文献间基线可比,其中4个研究为B级,1个研究为C级。④异质性分析和荟萃分析结果文献异质性检验Q=269.90,P<0.001,显示数据存在异质性,采用随机效应模型进一步分析。对其治疗后的APWV数据进行效应量合并为211.07,[95%CI(94.09-328.04)],Z检验结果Z=3.54,P<0.001,提示有显著统计学差异。可见,两种药物在改善血管僵硬度方面存在差异,ARB的作用强于CCB。⑤收缩压和舒张压的变化情况在降低收缩压(ASBP,-2.71[95%CI(-3.40,-2.01)](p<0.001))和舒张压(ADBP,-6.46[95%CI(-10.15,-2.78)](p<0.001))方面,CCB的作用强于ARB,并且差异有统计学意义。[CCB和RAS阻断剂在改善高血压患者血管功能的差异]①检索策略和资料收集方法共查到相关文献833篇,初筛后符合标准的98篇文献,经过阅读全文,按纳入标准及数据完整性进行筛选,将ARB和ACEI的研究合并,与CCB比较,共纳入7个RCT,528例患者。②纳入研究的一般情况所纳入的研究报道了治疗前后患者的脉搏波传导速度,收缩压、舒张压的变化情况；同时也报道了患者的多项生化指标及其各项生理指标,包括BMI、腰围、总胆固醇、廿油三酯、血清肌酐等。③纳入研究质量评价纳入研究均提及随机分组,但均未描述是否采用盲法和分配隐藏；未出现失访或提前退出试验的情况。虽然所纳入的文献质量不够高,但各文献间基线可比。5个研究为B级,2个研究为C级。④异质性分析和荟萃分析结果7个研究报道了原发性高血压患者,在CCBs或者RAS阻断剂治疗后,观察baPWV的变化情况。共有524例患者入选,文献异质性检验Q=928.99,P<0.001,结果显示数据存在异质性,采用随机效应模型进一步分析。对其治疗后的数据进行效应量合并为[△PWV,160.15,95%(57.10-263.21)],Z检验结果Z=3.05,P=0.002(p<0.05)提示差异有统计学意义。可见,两种药物在改善血管僵硬度方面存在差异,RAS阻断剂的作用强于CCBs。同时,纳入研究还报道了收缩压、舒张压以及脉压等指标的变化情况。结果提示,CCBs和RAS阻断剂在降低脉压方面的作用无差异,在降低收缩压和舒张压方面,CCBs的作用强于RAS阻断剂。[ACEI和ARB在改善高血压患者血管功能的差异]①检索策略和资料收集方法共查到相关文献833篇,初筛后收集到符合标准的51篇文献,并进一步阅读全文,按纳入标准及数据完整性进行筛选,比较ARB和ACEI对血管僵硬度作用差异的文献共纳入6个RCT[8,12-15],其中以CaPWV作为检测指标的文献有3个,共130例患者；以baPWV作为检测指标的文献有3个,共纳入111例患者。②纳入研究的一般情况所纳入的研究同时报道了治疗前后收缩压、舒张压的变化情况；也报道了患者的多项生化指标及其各项生理指标,包括BMI、腰围、总胆固醇、甘油三酯、血清肌酐等。③纳入研究质量评价纳入研究均提及随机分组,但均未描述是否采用盲法和分配隐藏；未出现失访或提前退出试验。所纳入的文献间基线可比。其中2个研究为A级,3个研究为B级,1个研究为C级。④以CaPWV作为检测指标的文献异质性检验Q=6.53,P=0.04,显示数据存在异质性,采用随机效应模型进一步分析。对其治疗后的数据进行效应量合并为(△CaPWV-0.03,[95%CI(-1.14～1.08)]),Z检验结果Z=0.05,P=0.96,提示无统计学差异。可见,两种药物在改善血管僵硬度方面无差异。⑤以baPWV作为检测指标的文献异质性检验Q=2.29,P=0.32,显示所纳入的患者具有同质性,采用固定效应模型进一步分析。对其治疗后的数据进行效应量合并为(ΔbaPWV,-113.53,[95%CI (-152.21～-74.84)]),Z检验结果Z=5.75,P<0.001,提示二者对血管僵硬度的作用有统计学差异,且ACEI的作用强于ARB。⑥收缩压和舒张压的变化情况在降低收缩压(△SBP,2.09[95%CI(-2.50,6.67)](p=0.37))和舒张压(△DB P,1.75[95%CI(-1.55,5.04)](p=0.30))方面,二者的差异在统计学上无显著性。(二)降压药对血管结构的影响研究方法遵循循证医学的原则,系统检索1966年1月～2012年1月,Cochrane图书馆临床对照试验资料库、Pubmed以及EMbase数据库,对治疗策略的检索,检索词为"antihypertensive agent","antihypertensive drugs","hypotensive agent"OR"hypotensor’’,对纳入疾病的检索,检索词为“hypertension"OR"blood pressure";对检测手段的检索,检索词为‘’intravascular ultrasound (IVUS)";对随机对照试验的检索,检索词为："randomized controlled trials"OR"trial"OR"clinical trial"OR"random allocation"OR"double-blind method"OR"single-blind method"。检索目标论著均为英文论著,纳入随机、盲法、对照研究；同时检索1979年1月～2012年1月中国知网、中国国家数字图书馆、万方数据库,检索词“血管内超声”和“降压治疗”。纳入的文献均以手工方式进一步筛选。研究目标为比较不同降压药对患者血管结构的影响,为进一步优化高血压治疗策略提供依据。使高血压患者在降压治疗中进一步获益。纳入标准(1)冠心病合并高血压患者或原发性高血压患者；(2)以降压药作为干预措施；(3)采用血管内超声作为检测手段,观察冠脉内斑块体积的变化情况。排除标准(1)动物实验及非原始文献；(2)继发性高血压患者；(3)血压正常者；(4)排除未采用IVUS作为检测血管斑块体积的研究；(5)排除未设立对照的文献。观察所纳入的研究中,患者的动脉斑块体积,收缩压、舒张压以及脉压的变化情况。采用RevMan5.0软件进行统计分析。异质性分析计算z评分和卡方检验,以P<0.1为具有异质性,根据异质性结果选用进一步的系统评价方法。如果P>0.1,显示数据之间不存在异质性,采用固定效应模型分析。如P<0.1,显示数据之间存在异质性,则采用随机效应模型进一步分析。病例数、均数以及标准差均来自文献原始数据。以P<0.05表示具有显著的统计学差异。研究结果共检索到9044篇英文文献和10篇中文文献,经过筛选发现：所纳入的高血压患者在经降压药治疗后,采用IVUS检测动脉斑块体积改变的文献只有2篇,均为英文,研究均为前瞻性,双盲随机,但是均以患者自身在治疗前后进行对照,缺乏阴性对照,共有269例患者入选。另一方面,所纳入的冠心病合并高血压的患者,经降压药治疗后,采用IVUS检测动脉斑块体积变化的研究共有3个。所涉及的研究均为前瞻性,双盲随机对照研究,672例患者入选。各研究纳入的病例组和对照组的基线条件和基础治疗一致。[降压药对高血压患者血管结构的作用]①纳入研究的一般情况所纳入的研究为高血压患者,在经IVUS检测降压药治疗前后,动脉斑块体积变化情况,以及收缩压、舒张压、心率,TG,LDL-C, HDL-C, HbAlc, CRP, MCP-1, FBS的变化情况。②文献的质量评价2个均为A级,每个研究均以治疗前后自身对照。③描述性分析因纳入的研究少,只进行描述性分析。在经过降压治疗后,高血压患者的动脉斑块体积较前明显地缩小。[降压药对冠心病患者血管结构的作用]①纳入研究的一般情况所纳入的研究对象为冠心病患者,采用IVUS检测患者在降压药治疗前后动脉斑块体积的变化情况,以及收缩压、舒张压、心率,脉压等的变化。②纳入文献的质量评价2个为A级,1个为B级。③异质性分析和荟萃分析结果异质性检验Q＝0.13,P＝0.94,显示数据为同质性,采用固定效应模型进一步分析。对其治疗后的数据进行效应量合并为(△P V,-0.70,[95%CI (-1.70-0.30)]),Z检验结果Z=1.36,P=0.17,提示降压药在缩小动脉斑块体积方面的作用无显著性差异。结论[降压药在血管功能方面的作用]①几种主要的降压药能改善高血压患者的血管功能；②不同降压药对血管功能的作用存在差异：ACEI的作用最强,ARB较强,RAS阻断剂的作用均强于CCB；③该作用与其降压作用无关。[降压药在血管结构方面的作用]①高血压患者在经降压药治疗后,其冠脉斑块体积缩小,血管结构改善；②冠心病患者在使用降压药后其动脉斑块体积变化不大。局限性和展望本系统评价纳入研究存在以下局限性：①大多数研究均未提及样本量的估算依据,且研究样本量偏小,这将影响检验效能；②在研究降压药对血管功能影响的研究中,所纳入的研究为CCB、ACEI或ARB等不同的药物,而且各种药物的用量和时间也存在差异,观察时间虽然超过3个月,但是各个研究的治疗时间不同；③本系统评价所纳入的研究未描述是否实施了隐蔽分组;④部分纳入的研究未充分实施盲法,会直接导致实施偏倚和测量偏倚的发生；⑤以早期原发性高血压患者为研究对象的研究很少,因此本系统评价将原发性高血压合并糖尿病、肾功能损害或冠心病的患者作为研究对象,也可能会增加一些混杂因素,影响PWV的变化。但是总而言之,本系统评价所纳入的研究质量尚可,对结果有一定的论证强度。⑥降压药对高血压患者血管结构影响的研究太少,且该研究无阴性对照,影响该结论的说服力。从本研究的结果发现,RAS阻断剂在改善血管功能方面的作用强于CCBs, ACEI和ARB在改善原发性高血压患者动脉僵硬度方面的作用均优于CCB,且ACEI勺作用强于ARB。而且降压药可以缩小高血压患者的动脉斑块体积,这与以前通过二维的方法,检测到血管内中膜厚度变化的研究结果一致,即降压药可以改善高血压患者的血管结构。但是,对于冠心病合并高血压的患者,降压药对其动脉斑块的作用不大。因此,我们认为在高血压早期使用ACEI或RAS阻断剂,可以让患者更多地获益,使患者的血管结构和功能得到改善,从而为高血压患者合理地选择降压药提供依据。但本系统评价所纳入的研究质量还不够高,参加研究的病例数也不够大,上述结论也有偏倚的可能,今后还需要大样本多中心随机对照的临床试验来进一步证实。