siRNA靶向抑制HDAC1对卵巢癌SKOV3/DDP细胞p21基因表达的调控研究

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卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。对于扩散期的癌症患者来说,五年生存率仅为20%-30%,其主要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性,因此逆转肿瘤耐药已成为卵巢癌研究的一个重要课题。目前研究发现,多数化疗药物都可通过诱导细胞凋亡而对肿瘤细胞发挥细胞毒作用,因此凋亡程序的缺陷可能与化疗失败有关。已有研究证实,p~21基因异常转录或蛋白表达,可引起细胞异常增殖而导致肿瘤的发生。与肿瘤发生及其多药耐药相关的基因沉默,现已成为研究重点。有文献报道,基因沉默与组蛋白的乙酰化水平存在一定的相关性。组蛋白乙酰化水平主要受组蛋白乙酰化酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控。HATs催化组蛋白乙酰化,减弱核心组蛋白与DNA的紧密结合,从而DNA易于解聚舒展,利于转录因子与DNA模板相结合而激活转录;HDACs催化组蛋白去乙酰化,导致组蛋白与DNA结合度加强,染色质卷曲呈阻抑结构,从而抑制基因的转录。目前研究最多的是组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs),它协同化疗药物顺铂对肿瘤细胞产生细胞毒作用,从而引发细胞凋亡。还有学者研究表明,HDACIs对p~21基因转录活性的调控是通过与p~21启动子结合,进而激活p~21转录并上调p~21蛋白水平。目前国内外均有报道表明,HDAC1在卵巢癌组织中高表达,p~21基因低表达或不表达。因此,本文运用重组的HDAC1干扰质粒,将其成功导入SKOV3/DDP细胞,采用Real-Time PCR方法、免疫细胞化学染色法和流式细胞术,研究顺铂和HDAC1siRNA质粒共同作用对HDAC1/p~21转录和蛋白表达的调控。研究结果显示:HDAC1siRNA显著上调p~21表达,进而细胞周期受到阻滞,促进凋亡的发生,从而增加SKOV3/DDP细胞对顺铂的敏感性;HDAC1siRNA发挥逆转肿瘤耐药作用,这提示HDAC1可作为逆转肿瘤多药耐药的有效靶点。
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