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Cenani-Lenz型并指(趾)综合症(Cenani-Lenz Syndactyly Syndrome, CLS Syndrome),是一种常染色体隐性遗传的骨骼发育异常,典型特征为手指或脚趾并在一起,肢端发育异常包括桡尺骨缩短融合,掌骨指(趾)骨错位融合,通常伴有肾脏发育不全。近期研究表明CLS综合症由低密度脂蛋白受体相关蛋白4 (low density lipoprotein receptor related protein 4, LRP4)基因突变引起。人LRP4基因位于11号染色体上,编码LRP4,属低密度脂蛋白受体(1ow density lipoprotein receptor, LDLR)蛋白家族成员。LRP4蛋白在脊椎动物进化上高度保守,参与发育中的多个信号通路调控网络,尤其是在骨的发育方面。研究表明LRP4可作为WNT通路抑制剂的作用受体,参与调节经典WNT通路。LRP4突变可引起WNT通路表达失调。我们在一近亲结婚的约旦家族中发现了一例先天性CLS综合症患者。先证者具有与CLS综合症表型一致的肢端和肾脏发育畸形,掌骨和指(趾)错位融合,桡尺骨缩短,手和脚典型并指(趾)少指(趾),右肾发育不全而左肾肥厚。对候选基因LRP4进行扩增测序,对整个家系进行遗传分析,我们发现了一个新的错义突变c.1117C>T,造成LRP4蛋白第373位上的精氨酸(Arginine, R)变成了色氨酸(Tryptophan, W)。荧光素酶双报告基因检测显示,该突变位于LRP4蛋白高度保守的细胞外结构域,可能解除了LRP4在发育中对LRP6/LRP5介导激活的WNT通路的抑制作用。利用斑马鱼作为动物模型,在体内敲低lrp4的表达,可部分表型模拟人类的CLS综合症。Irp4 morphants的中央鳍结构出现空泡组织,肾小管和肾小球形态畸形。我们的发现揭示出LRP4在脊椎动物远端指骨和肾脏发育上的关键作用,为完善LRP4主导的肢端和肾脏发育调控网络提供了重要证据,帮助我们更有效地去攻克这些发育疾病。