基于PK-PD关联分析及代谢组学的丹荷颗粒治疗高脂血症的药效物质基础及作用机制研究

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高脂血症(Hyperlipidmia,HLP)又称脂质代谢紊乱或异常,随着其发生和发展,容易引起动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等多种疾病的发生,进而威胁人类的健康。因此,控制高脂血症的发生发展具有重要意义。目前,临床上用于治疗高脂血症的药物以他汀类为主,但伴有各类副作用,使得寻找更加安全、有效的高脂血症治疗药物已成为目前研究的热点方向之一。丹荷颗粒(Danhe Granules,DHG)作为待开发的中药配伍方剂,其治疗高脂血症的良好疗效已被药理学实验证实,但其降血脂的作用机制、药效物质基础以及其主要活性成分的药动学研究尚不深入。因此,本论文通过药动学(Pharmacokinetics,PK)、药效学(Pharmacodynamics,PD)、PK-PD关联分析及代谢组学方法,开展丹荷颗粒治疗高脂血症的药效物质基础及作用机制研究,内容和结果如下:(1)建立了超高效液相色谱-串联三重四极杆质谱(UPLC-TQ-MS/MS)定量分析丹荷颗粒中17种入血成分的方法,进行丹荷颗粒及单味药中活性成分在健康大鼠血浆中的药代动力学比较分析。根据研究结果推测,复方配伍后促进了有利于改善高脂血症的黄酮类、生物碱类成分的吸收,抑制了二苯乙烯类和茋类成分的吸收,为阐明配伍机制提供了依据。(2)本文采用金黄地鼠高脂血症模型,通过药效学和基于超高效液相色谱-串联四极杆飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS/MS)的非靶向尿液和粪便代谢组学方法研究丹荷颗粒治疗高脂血症的作用机制。药效学结果表明,丹荷颗粒能够显著降低高脂血症金黄地鼠血清中的胆固醇(Total cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(Low density lipoproteincholesterol,LDL-c)的水平,同时能够有效改善高脂饮食诱发的肝脏炎症。对金黄地鼠的尿液和粪便样本进行代谢轮廓采集,结合Progenesis QI软件筛选出潜在生物标记物,并进行鉴定。最终在尿液和粪便中各筛选出26种和27种具有显著变化的潜在生物标记物,经丹荷颗粒治疗后,尿液中的23种标记物和粪便中的25种标记物被显著调节,涉及苯丙氨酸、色氨酸、TCA循坏、氨基酸、不饱和脂肪酸合成、鞘脂和胆汁酸代谢途径。(3)在药代动力学及代谢组学研究基础上,选取丹荷颗粒中的8种药动标记物(PK标记物)及与8种药效标志物(PD标记物),建立UPLC-TQ-MS/MS定量分析方法,同时定量PK标记物和PD标记物,并进一步进行PK-PD关联分析。结果显示,PK与PD指标之间并非简单地线性相关,而是表现出复杂的相互关系和PD指标的延迟效应,提示丹荷颗粒中发挥药效的物质并非单一成分,而是多种成分协同作用。综上,本研究通过PK、PD、PK-PD关联分析及代谢组学阐明了丹荷颗粒中的活性成分的药动学规律以及与体内药效成分的相互关系,为揭示丹荷颗粒抗高脂血症的药效物质基础和作用机制提供了一定的实验依据,为其后续开发利用奠定了基础。
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