【摘 要】
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体内低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL）胆固醇和甘油三酯水平升高是血脂异常的常见形式,与冠心病的发生发展具有密切关系。因此改善血脂异常能够有效预防心血管疾病的发生。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin 9,PCSK9）会诱导LDL受体（LDL receptor,LDLR）的降解,而肝脏中表达的LDL
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体内低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL）胆固醇和甘油三酯水平升高是血脂异常的常见形式,与冠心病的发生发展具有密切关系。因此改善血脂异常能够有效预防心血管疾病的发生。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin 9,PCSK9）会诱导LDL受体（LDL receptor,LDLR）的降解,而肝脏中表达的LDLR负责清除体内80%的LDL-胆固醇,因此抑制PCSK9表达是降低LDL-胆固醇的关键靶点。而在肝脏中激活肝X受体α（liver X receptorα,LXRα）可诱导脂质合成,进而引起脂肪肝和高甘油三酯血症。因此抑制LXRα活性可降低肝脏脂质的过度合成。维生素C,又称抗坏血酸（ascorbic acid）,作为一种水溶性抗氧化剂,除了具有抗氧化、抗坏血病和促进胶原合成的功能以外,还具有降血脂和治疗脂肪肝的功效,但是发挥作用的潜在分子机制知之甚少。基于此,在本论文中我们研究了维生素C是否通过PCSK9信号通路影响LDL-胆固醇的代谢;以及LXRα信号通路是否参与维生素C对甘油三酯代谢的调节作用。维生素C抑制肝细胞PCSK9表达并促进LDLR表达。首先在细胞水平上我们发现,维生素C抑制肝细胞系Hep G2/Huh7和小鼠原代肝细胞中PCSK9蛋白的表达,提高LDLR表达和摄取LDL的活性。进一步探究其分子机制发现维生素C以依赖叉头盒-O3a蛋白（forkhead box O3a,Fox O3a）的方式抑制PCSK9的表达,并通过固醇调节元件结合蛋白2（sterol-responsive element binding protein2,SREBP2）增加LDLR转录。维生素C通过PCSK9/LDLR信号通路调节LDL-胆固醇代谢平衡。在体内实验中,腹腔注射维生素C降低了C57BL/6J小鼠的血清PCSK9水平并增强了肝脏LDLR的表达。但是,当L-古洛糖酸-γ-内酯氧化酶缺陷(L-gulono-γ-lactone-oxidase deficient,Gulo-/-)小鼠体内缺乏维生素C时,会增加循环中PCSK9和LDL-胆固醇的水平,并降低肝脏LDLR的表达;而Gulo-/-小鼠补充维生素C能够降低LDL-胆固醇的水平。此外,当检测人血清样品中维生素C与PCSK9或LDL-胆固醇水平之间的相关性发现,维生素C水平与循环中PCSK9、总胆固醇和LDL-胆固醇呈负相关。维生素C激活AMPKα抑制LXRα信号通路抑制甘油三酯积累。维生素C除了通过PCSK9/LDLR信号通路影响LDL-胆固醇代谢之外,还能够明显抑制脂肪酸合酶（fatty acid synthase,FASN）,乙酰辅酶A羧化酶1（acetyl-Co A carboxylase1,ACC1）和固醇调节元件结合蛋白1c（sterol-responsive element binding protein1c,SREBP1c）的表达。在动物水平上,维生素C能够降低高脂饲料诱导的小鼠血清和肝脏甘油三酯水平,并且可显著降低肝脏的游离脂肪酸（free fatty acid,FFA）水平。探究其分子机制发现,维生素C抑制肝细胞中脂质合成可能与激活腺苷酸活化蛋白激酶α（AMP-activated protein kinase,AMPKα）信号通路抑制LXRα向细胞核转移有关。综上我们的研究表明,维生素C可通过PCSK9/LDLR信号通路影响胆固醇代谢;通过抑制LXRα信号通路降低肝细胞中甘油三酯合成。本论文揭示了维生素C改善脂质代谢的潜在机制,为补充膳食维生素C提供一定的理论基础。
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